尤瑞克林治療急性腦梗死的效果及磁共振波譜分析研究

張建磊　李郭飛　常娜等

【摘要】 目的：觀察尤瑞克林治療急性腦梗死效果及磁共振波譜特征，探討尤瑞克林可能的作用機(jī)制。方法：發(fā)病在24 h內(nèi)的急性腦梗死患者76例，隨機(jī)數(shù)字表法及隨機(jī)數(shù)余數(shù)法分為治療組38例和對(duì)照組38例，對(duì)照組接受常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林。兩組患者均于治療前、治療15 d后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分及BARTHEL指數(shù)評(píng)定，并應(yīng)用磁共振波譜分析入院時(shí)（治療前）、治療15 d后腦內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）和乳酸（Lac）含量。結(jié)果：治療組治療15 d的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分低于對(duì)照組，BARTHEL指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。磁共振波譜分析顯示，治療后治療組局部Lac含量低于對(duì)照組，NAA含量高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：急性腦梗死患者采用尤瑞克林治療能夠顯著改善臨床預(yù)后，其作用機(jī)制可能與加速梗死區(qū)Lac清除有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 尤瑞克林； 急性腦梗死； 磁共振波譜分析

【Abstract】 Objective： To observe the therapeutic effect of human urinary kallidinogenase on patients with acute cerebralinfarction （ACI） and the features of magnetic resonance spectrum （MRS）， to explore the potential mechanism of action of human urinary kallidinogenase. Method：This study consisted of 76 patients with ACI occurred within 24 h， who were randomized to treatment group and control group. A conventional therapy was offered to patients in the control group； to those in the treatment group， conventional therapy plus human urinary kallidinogenase were offered. Neurologic impairment and BARTHEL were assessed pretherapy and 15 days after therapy. The content of N-acetylaspartate and lactic acid were analyzed by using MRS before and 15 days after treatment. Result： After 15 days of treatment， the score of neurologic impairment was lower in the treatment group than that in the control group， and the BARTHEL index was higher（P<0.01）. The MRS showed that after therapy， the level of lactic acid in the treatment group was lower than that in the control group， and N-acetylaspartate was higher （P<0.01）. Conclusion： Human urinary kallidinogenase can notably improve the prognosis of patients with ACI， its mechanism is likely to be associated with accelerating clearance of lactic acid in infarct zone.

【Key words】 Human urinary kallidinogenase； Acute cerebralinfarction； Magnetic resonance spectrum

First-authors address： Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.009

腦梗死又稱缺血性卒中，發(fā)病機(jī)制為局部腦組織血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變、壞死，進(jìn)而產(chǎn)生與之對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失癥狀，大約占所有腦卒中的80%。腦梗死起病急，可迅速出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺失癥狀并持續(xù)24 h以上，在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)可能進(jìn)行性加重，致殘率及致死率很高[1]。注射用尤瑞克林（人尿激肽原酶，商品名：凱力康）是我國(guó)自主研發(fā)的國(guó)家Ⅰ類新藥[2]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在一定劑量下，尤瑞克林可以選擇性擴(kuò)張缺血部位的小動(dòng)脈，增加缺血腦組織的血流量、改善局部血液循環(huán)，并能強(qiáng)化紅細(xì)胞的變形和氧解離能力，促進(jìn)葡萄糖利用；抑制血小板聚集，另外還可以促進(jìn)損傷部位新生血管生成[3]。本文研究了尤瑞克林治療急性腦梗死的效果，結(jié)合磁共振波譜技術(shù)（magnetic resonance spectroscopy， MRS）研究其作用機(jī)制，為其療效提供新的影像學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院神經(jīng)內(nèi)科2012年10月-2013年10月收治的發(fā)病在24 h內(nèi)的腦梗死患者76例，均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男42例，女34例；年齡43～72歲，平均（64.08±4.56）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表以及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法隨機(jī)分為治療組38例和對(duì)照組38例，兩組患者發(fā)病年齡、性別、既往疾病史和治療前的神經(jīng)功能缺損程度等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括吸氧，控制血壓、血糖，抗血小板聚集，降脂穩(wěn)定斑塊、防治并發(fā)癥、減輕腦水腫等。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療，每次為0.15 PNA單位，每天1次，療程15 d。治療過程中均未發(fā)生影響N-乙酰天門冬氨酸（NAA）和乳酸（Lac）的其他腦血管病事件。

1.3 療效觀察 兩組分別于入院時(shí)（治療前）、治療15 d后盲法進(jìn)行NIHSS評(píng)分和BARTHEL指數(shù)評(píng)定。NIHSS評(píng)分含15項(xiàng)指標(biāo)，分值0～42分，分值越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重（<5分為輕度神經(jīng)功能缺損，≥25分為非常嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損）。BARTHEL指數(shù)用以評(píng)估患者的日常生活能力，分值為0～100分，0分提示日常生活完全需要照顧，100分則可以獨(dú)立生活。

1.4 磁共振波譜檢查 使用德國(guó)西門子3.0 T磁共振，采用點(diǎn)分辨波譜分析法及化學(xué)位移選擇飽和水抑制法采集信號(hào)，體素大小為1.0 cm×1.0 cm×1.5 cm，對(duì)感興趣區(qū)域做氫質(zhì)子波譜分析。磁共振檢查時(shí)間為入院時(shí)和治療15 d后，觀察NAA和Lac含量的改變，以患側(cè)積分面積/健側(cè)積分面積值表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組的NIHSS評(píng)分及BARTHEL指數(shù)比較 治療前兩組NIHSS評(píng)分以及BARTHEL指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療15 d后兩組的NIHSS評(píng)分下降，BARTHEL指數(shù)升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），并且治療15 d后，對(duì)照組和治療組相比，NIHSS評(píng)分及BARTHEL指數(shù)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

2.2 治療前后兩組的NAA及Lac含量比較 治療前兩組的NAA及Lac含量（患側(cè)積分面積/健側(cè)積分面積）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。相比治療前，治療后兩組的NAA含量均升高，Lac含量均降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。而治療后兩組之間的NAA及Lac含量比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

3 討論

目前急性腦梗死的治療主要包括急性溶栓、抗血小板聚集、腦保護(hù)劑、清除自由基等。其中溶栓治療的效果最為肯定，但由于溶栓時(shí)間窗的限制，很多患者不能進(jìn)行溶栓治療，同時(shí)因?yàn)槿芩ǔ鲅⒃俟Ｋ赖娘L(fēng)險(xiǎn)較高，即使患者溶栓后，病情仍有加重的可能。因此，在正確的時(shí)間應(yīng)用安全、有效的藥物是急性腦梗死治療中亟須解決的問題[5-7]。國(guó)家一類新藥人尿激肽原酶（尤瑞克林，商品名：凱力康，由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）是正常人體產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)，它通過催化激肽原產(chǎn)生胰激肽，之后在激肽酶Ⅰ的作用下產(chǎn)生九肽調(diào)節(jié)物，進(jìn)而靶向性的作用于缺血損傷特異性誘導(dǎo)產(chǎn)生的β1受體（在缺血再灌注后24 h內(nèi)此β1受體蛋白有較高的表達(dá)水平），從而起到開通閉塞血管、促進(jìn)血管新生和內(nèi)源性神經(jīng)再生的作用，減輕缺血區(qū)和遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)損傷，促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)[8-9]。研究結(jié)果顯示，尤瑞克林治療組患者的NIHSS評(píng)分恢復(fù)程度優(yōu)于對(duì)照組，其治療效果在15 d時(shí)已經(jīng)顯現(xiàn)。BARTHEL指數(shù)用來反映患者的日常生活能力，同改良的Rankin量表具有良好的相關(guān)性，可以從生活能力方面反映卒中患者的恢復(fù)狀況[10]。本研究的結(jié)果顯示尤瑞克林組治療15 d后的BARTHEL指數(shù)優(yōu)于對(duì)照組，提示應(yīng)用尤瑞克林可以提高患者的日常生活能力，減輕其殘障程度。同時(shí)用MRS技術(shù)分析了急性腦梗死患者腦代謝產(chǎn)物的變化情況，MRS能夠無創(chuàng)地檢測(cè)活體組織器官的生化改變和能量代謝，對(duì)腦組織的生化環(huán)境做定量研究，并顯示動(dòng)態(tài)變化，急性腦梗死時(shí)MRS可以測(cè)定的代謝產(chǎn)物包括N-乙酰基天門冬氨酸（NAA）、肌酸復(fù)合物（Cr）、膽堿復(fù)合物（Cho）乳酸（Lac）等。NAA主要存在于神經(jīng)元胞體和神經(jīng)軸突內(nèi)，是反映神經(jīng)元活性的指標(biāo)；Cr在腦細(xì)胞內(nèi)是作為高能磷酸鹽的儲(chǔ)備形式和ATP、ADP的緩沖劑；Cho參與細(xì)胞膜磷脂的分解、合成，同時(shí)還是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體；Lac則是細(xì)胞能量代謝不足的標(biāo)識(shí)，Lac峰的出現(xiàn)提示細(xì)胞有氧代謝不能正常進(jìn)行，是腦組織缺血缺氧的標(biāo)志。一般認(rèn)為急性腦梗死的病灶中心區(qū)NAA峰降低而Lac峰升高；梗死中心周邊的缺血半暗帶則表現(xiàn)為L(zhǎng)ac峰升高，NAA峰正常或輕度降低[11-13]。Demougeot等[14]研究指出，當(dāng)梗死中心灶周邊區(qū)域的腦組織NAA下降28%時(shí)會(huì)形成梗死，Lac升高而NAA介于正常與此值之間的腦組織可視為缺血半暗帶。Beauchamp等[15]報(bào)道急性期腦梗死出現(xiàn)Lac峰，而NAA峰正常或略低，且T2W Ⅰ無異常時(shí)，提示存在缺血性半暗帶，患者可以從溶栓治療中獲益。Munoz等[16]的研究也顯示腦梗死急性期可出現(xiàn)Lac峰的增高。本研究數(shù)據(jù)顯示，急性腦梗死后NAA的患側(cè)積分面積/健側(cè)積分面積值明顯降低、而Lac的患側(cè)積分面積/健側(cè)積分面積值升高，即患側(cè)的NAA峰減低而Lac峰增高，提示梗死后腦組織缺氧和神經(jīng)元損傷。治療15 d后兩組患者的Lac峰均降低，尤瑞克林治療組降低的更為明顯，提示尤瑞克林能有效改善梗死區(qū)的代謝狀態(tài)，加速Lac的清除；同時(shí)治療15 d后兩組的NAA峰輕度升高，且尤瑞克林治療組又高于對(duì)照組，提示尤瑞克林起到了神經(jīng)保護(hù)作用。

尤瑞克林治療急性腦梗死可以顯著改善患者的神經(jīng)功能評(píng)分和日常生活能力，療效確切，其作用包括加速梗死區(qū)的Lac清除以及神經(jīng)元保護(hù)等。另外從方法學(xué)層面來說，采用臨床癥狀學(xué)評(píng)估和功能影像學(xué)檢查相結(jié)合的方法，可以更加科學(xué)、客觀地分析藥物的作用機(jī)制和治療效果。

參考文獻(xiàn)

[1] Donnan G A， Fisher M， Macleod M， et al. Stroke[J]. Lancet，2008，371（1）：1612-1623.endprint

[2]丁德云，呂傳真，丁美萍，等.人尿激膚原酶治療急性腦梗死多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2007，40（5）：306-310.

[3]李春樹，于健，顧金萍，等.尤瑞克林治療急性腦梗死的療效及安全性[J].中華腦血管病雜志（電子版），2009，1（6）：44-46.

[4]中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[5] Liebeskind D S. Reperfusion for acute ischemic stroke： arterial re-vascularization and collateral therapeutics[J]. Curr Opin Neurol，2010，23（1）：36-45.

[6]馬志波.CTA與DSA在腦血管疾病診斷中的價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（5）：110-111.

[7]熊杰.疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（6）：37-38.

[8] Kato N， Hou Y， Lu Z， et al. Kallidinogenase normalizes retinal va-sopermeability in streptozotocin-induced diabetic rats： potential roles of vascular endothelial growth factor and nitric oxide[J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：187-190.

[9]李曉莉，侯永敏.治療急性腦梗死新藥-凱力康[J].中國(guó)處方藥，2005，11（44）：69-72.

[10]張世洪，吳波，談頌.卒中登記研究中Barthel指數(shù)和改良的Rankin量表的適用性與相關(guān)性研究[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4（12）：871-874.

[11] Wild J M， Wardlaw J M， Marshal L I， et al. N-acetclaspartate distribution in proton spectroscopic images of ischemic stroke： relationship to infarct appearance on T 2-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2003，31（12）：3008-3014.

[12]康曉魁，李佳，王海寧，等.Neurogenin2與小鼠齒狀回中神經(jīng)元的生成[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：1-2.

[13]于麗波.磁敏感加權(quán)成像在急性缺血性腦卒中合并出血性轉(zhuǎn)化的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：79-80.

[14] Demougeot C， Walker P， Beley A， et al. Spectroscopic data following stroke reveal tissue abnormality beyond the region of T 2-weighted hyperitensity[J]. J Neurol Sci，2002，199（1-2）：73-78.

[15] Beauchamp N J， Barker P B， Wang P Y， et al. Imaging of acute cerebral iscemia[J]. Radiology，1999，212（2）：307-324.

[16] Munoz Maniegas， Cvorov， Chappellfm， et al. Changes in NAA and lactate following ischemic stroke： a serial MR spectroscopic imaging study[J]. Neurology，2008，71（24）：1993-1999.

（收稿日期：2014-04-25） （本文編輯：王宇）endprint

[2]丁德云，呂傳真，丁美萍，等.人尿激膚原酶治療急性腦梗死多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2007，40（5）：306-310.

[3]李春樹，于健，顧金萍，等.尤瑞克林治療急性腦梗死的療效及安全性[J].中華腦血管病雜志（電子版），2009，1（6）：44-46.

[4]中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[5] Liebeskind D S. Reperfusion for acute ischemic stroke： arterial re-vascularization and collateral therapeutics[J]. Curr Opin Neurol，2010，23（1）：36-45.

[6]馬志波.CTA與DSA在腦血管疾病診斷中的價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（5）：110-111.

[7]熊杰.疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（6）：37-38.

[8] Kato N， Hou Y， Lu Z， et al. Kallidinogenase normalizes retinal va-sopermeability in streptozotocin-induced diabetic rats： potential roles of vascular endothelial growth factor and nitric oxide[J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：187-190.

[9]李曉莉，侯永敏.治療急性腦梗死新藥-凱力康[J].中國(guó)處方藥，2005，11（44）：69-72.

[10]張世洪，吳波，談頌.卒中登記研究中Barthel指數(shù)和改良的Rankin量表的適用性與相關(guān)性研究[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4（12）：871-874.

[11] Wild J M， Wardlaw J M， Marshal L I， et al. N-acetclaspartate distribution in proton spectroscopic images of ischemic stroke： relationship to infarct appearance on T 2-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2003，31（12）：3008-3014.

[12]康曉魁，李佳，王海寧，等.Neurogenin2與小鼠齒狀回中神經(jīng)元的生成[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：1-2.

[13]于麗波.磁敏感加權(quán)成像在急性缺血性腦卒中合并出血性轉(zhuǎn)化的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：79-80.

[14] Demougeot C， Walker P， Beley A， et al. Spectroscopic data following stroke reveal tissue abnormality beyond the region of T 2-weighted hyperitensity[J]. J Neurol Sci，2002，199（1-2）：73-78.

[15] Beauchamp N J， Barker P B， Wang P Y， et al. Imaging of acute cerebral iscemia[J]. Radiology，1999，212（2）：307-324.

[16] Munoz Maniegas， Cvorov， Chappellfm， et al. Changes in NAA and lactate following ischemic stroke： a serial MR spectroscopic imaging study[J]. Neurology，2008，71（24）：1993-1999.

（收稿日期：2014-04-25） （本文編輯：王宇）endprint

[2]丁德云，呂傳真，丁美萍，等.人尿激膚原酶治療急性腦梗死多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2007，40（5）：306-310.

[3]李春樹，于健，顧金萍，等.尤瑞克林治療急性腦梗死的療效及安全性[J].中華腦血管病雜志（電子版），2009，1（6）：44-46.

[4]中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[5] Liebeskind D S. Reperfusion for acute ischemic stroke： arterial re-vascularization and collateral therapeutics[J]. Curr Opin Neurol，2010，23（1）：36-45.

[6]馬志波.CTA與DSA在腦血管疾病診斷中的價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（5）：110-111.

[7]熊杰.疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（6）：37-38.

[8] Kato N， Hou Y， Lu Z， et al. Kallidinogenase normalizes retinal va-sopermeability in streptozotocin-induced diabetic rats： potential roles of vascular endothelial growth factor and nitric oxide[J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：187-190.

[9]李曉莉，侯永敏.治療急性腦梗死新藥-凱力康[J].中國(guó)處方藥，2005，11（44）：69-72.

[10]張世洪，吳波，談頌.卒中登記研究中Barthel指數(shù)和改良的Rankin量表的適用性與相關(guān)性研究[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4（12）：871-874.

[11] Wild J M， Wardlaw J M， Marshal L I， et al. N-acetclaspartate distribution in proton spectroscopic images of ischemic stroke： relationship to infarct appearance on T 2-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2003，31（12）：3008-3014.

[12]康曉魁，李佳，王海寧，等.Neurogenin2與小鼠齒狀回中神經(jīng)元的生成[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：1-2.

[13]于麗波.磁敏感加權(quán)成像在急性缺血性腦卒中合并出血性轉(zhuǎn)化的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：79-80.

[14] Demougeot C， Walker P， Beley A， et al. Spectroscopic data following stroke reveal tissue abnormality beyond the region of T 2-weighted hyperitensity[J]. J Neurol Sci，2002，199（1-2）：73-78.

[15] Beauchamp N J， Barker P B， Wang P Y， et al. Imaging of acute cerebral iscemia[J]. Radiology，1999，212（2）：307-324.

[16] Munoz Maniegas， Cvorov， Chappellfm， et al. Changes in NAA and lactate following ischemic stroke： a serial MR spectroscopic imaging study[J]. Neurology，2008，71（24）：1993-1999.

（收稿日期：2014-04-25） （本文編輯：王宇）endprint