血栓前狀態標志物在2型糖尿病早期動脈硬化中的應用

吳旋　陳云歡　蔡梅玉等

【摘要】 目的：探討血栓前狀態標志物在2型糖尿病早期動脈硬化中的作用。方法：結合糖尿病及動脈硬化檢測結果將60例患者分成正常對照組、糖尿病非動脈硬化組、糖尿病動脈硬化組，分別檢測血栓前狀態標志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、血小板聚集率FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率。結果：糖尿病非動脈硬化組、糖尿病動脈硬化組中TG、WBC、FIB、VWF與正常組比較差異均有統計學意義（P<0.05），糖尿病非動脈硬化組、糖尿病動脈硬化組中BMI、TCH、HDL、LDL、DD、PLT、PS、PC與正常組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：血脂代謝紊亂、慢性炎癥刺激、高凝等血栓前狀態的危險因素在糖尿病的發生、發展中起著重要的作用，然而是否在糖尿病早期動脈硬化中起作用有待進一步的研究。

【關鍵詞】 血栓前狀態； 2型糖尿病； 動脈硬化

【Abstract】 Objective： To discuss the role of pre-thrombus status markers in early atherosclerosis in TD2M.Method： Sixty subjects were divided into three groups： normal control， diabetes without arteriosclerosis， diabetes with arteriosclerosis by combining with diabetes and atherosclerosis dates.The pre-thrombus status markers of TG，TC，LDL，HDL，WBC，FIB，DD，PC，PS，Platelet aggregation rate were respectively detected.Result： Compared with the normal group， there were significant differences of TG，WBC，FIB，VWF in diabetes with atherosclerosis group and diabetes without atherosclerosis group（P<0.05）.Compared with the normal group，there were no differences of BMI，TCH，HDL，LDL，DD，PLT，PS，PC in diabetes with atherosclerosis group and diabetes without atherosclerosis group（P>0.05）.Conclusion：The risk factors of pre-thrombus status，Lipid metabolism disorder，chronic inflammatory stimulation，high condensation play key roles in the occurrence and development of diabetes. However，whether pre-thrombus status markers plays a role in diabetes early atherosclerosis and has yet to be confirmed by further studies.

【Key words】 Pre-thrombus status； T2DM； Atherosclerosis

First-authors address：Rehabilitation Hospital Affiliated to Fujian Traditional Chinese Medicine University，Fuzhou 350003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.015

血栓前狀態（pre-thrombotic，PTS），又稱為易栓癥（thrombophilia），是指由多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶系統功能失調或障礙的一種病理過程。目前醫學研究認為糖尿病患者普遍存在血栓前狀態，尤其是糖尿病后期常合并冠心病、視網膜病變、腦血管意外等血管病癥，然而其具體機制尚未完全清楚[1]。本研究利用上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）評價糖尿病患者早期動脈硬化程度，并結合血栓前狀態實驗室常見標志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，探討血栓前狀態標志物在2型糖尿病早期動脈硬化中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1-6月在某三甲醫院健康體檢中心體檢的人員，結合糖尿病及動脈硬化數據，分成三組：正常對照組、糖尿病非動脈硬化組、糖尿病動脈硬化組。

1.2 糖尿病診斷標準 采用2010年美國糖尿病學會（American Diabetes association ，ADA）糖尿病的診斷標準：（1）糖化血紅蛋白HbA1c≥6.5%；（2）空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；（3）OGTT試驗中2 h血糖≥

11.1 mmol/L；（4）有高血糖的癥狀或高血糖危象，隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 動脈硬化納入標準 根據baPWV實際檢測值、baPWV升高指數（I）[（實際檢測值-理論預測值）/理論預測值]分為非動脈硬化組（baPWV≤1400，I<20%）和動脈硬化組（baPWV>1400，I≥20%）。

1.4 排除標準 年齡小于20歲或大于65歲者；半年內發生過心肌梗死、腦血管意外、嚴重創傷、重大手術后患者；合并肝、腎及造血系統嚴重疾病、精神病的患者；妊娠期及哺乳期婦女。endprint

1.5 研究方法

1.5.1 上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）測定 采用日產歐姆龍BP-203RPE 11 （VP-1000）動脈硬化檢測儀。患者仰臥，輸入年齡、性別、身高、體重，靜息15 min，用高精度的雙層袖帶，四肢測量血壓，通過自動波形分析儀記錄肱動脈和脛前動脈波形。將電極夾在患者的兩只手腕上，進行心電圖監護，評估心律不齊的情況。將心音器放置在胸骨左緣第4肋骨處，檢測心音S1和S2。兩個不同部位的壓力波形被同時測量，以確定肱動脈和脛前動脈波形的上升段起始點之間的時間間隔（Ata）。用體表測量法確定從胸骨上切跡到肘部的路徑長度（△Da）。根據傳遞時間和傳遞距離計算出baPWV，此計算由儀器自動完成。

1.5.2 標本收集和檢測 清晨空腹時抽取靜脈血。采用SYSMEX XE-2100全自動血球儀檢測白細胞計數（WBC）；采用美國雅培C16000全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）；采用法國STAGO-R血凝儀檢測纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）；采用普利生血小板比濁儀NJ4檢測血小板聚集率。

1.6 統計學處理 應用SPSS 10.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

三組受試者血栓前標志物結果比較詳見表1，結果可見，糖尿病非動脈硬化組及糖尿病動脈硬化組的TG、WBC、FIB及VWF水平明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病病程常伴隨著微血管病變的發生和發展。國外前瞻性研究均發現，罹患冠心病的危險性常取決于多項血栓前狀態危險因素的協同作用[1]。動脈硬化是冠心病的重要病理基礎，而糖尿病患者更是動脈硬化的高發人群。如何早期判斷動脈硬化程度并積極干預已成為重中之重。目前對于動脈硬化的評價尚無統一的方法及標準，其主要包括直接測量和間接測量兩種。直接測量由于屬于侵入式檢查，不易操作，也不為患者所接受。因此目前更多的是采用間接測量的方式，其中被最廣泛認可的是脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）[2-4]。研究表明PWV與冠脈事件密切相關，當PWV>1800 cm/s時會發生嚴重的冠脈事件，而當PWV>2100 cm/s時，可能還存在潛在的外周動脈疾病（PAD）[5]。本研究采用上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）評價患者早期動脈硬化程度，同時檢測血栓前狀態實驗室常見標志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，結果顯示糖尿病組中甘油三酯（TG）、白細胞計數（WBC）、纖維蛋白原（FIB）、血管性血友病因子（VWF）與正常組比較，差別有統計學意義（P<0.05）。有研究顯示高水平的TG可與葡萄糖競爭進入細胞，胰島素細胞在胰島素抵抗下發生2型糖尿病[6]；同時高水平的TG可以通過游離脂肪酸干擾胰島素與其受體的結合[7-8]，從而影響糖代謝；血液中白細胞數升高，影響體內各種生物化學、生物力學和血液學等的發生、發展[9]。有研究顯示慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因子，同時白細胞升高可使細胞因子激活增多，從而降低胰島素的敏感性[10]。纖維蛋白原作為重要凝血因子，其升高會引起全血黏度升高、血小板激活、凝血因子活性增強、抗凝及纖溶活性下降，從而促進血栓形成。因此纖維蛋白原是糖尿病及其血管病變的一個敏感指標[11]。vWF在血栓形成中起重要作用，其血漿含量增加被認為是內皮損傷的標志。糖尿病患者由于高血糖抑制血管內皮DNA合成而抑制內皮細胞更新，同時慢性高血糖狀態下，內皮細胞膜的糖基化使內皮細胞更易受損，因此vWF在糖尿病及其血管并發癥中起著重要的作用[12]。

另外，同時本研究利用上臂-腳踝脈搏波傳導速度將糖尿患者進行分組研究，比較兩組間血栓前狀態標志物的水平，結果顯示兩組差別無統計學意義（P<0.05）。可能的原因在于：（1）樣本量少，造成其統計分析的結果代表性有限；（2）個體差異及分組局限。盡管多項研究顯示baPWV對2型糖尿病早期動脈硬化有良好的預測作用，然而糖尿病是個慢性長期的過程，不同時期的糖尿病患者對PWV的反應存在差異，同時利用baPWV實際檢測值>1400、baPWV升高指數>20%作為分組的依據，可能造成baPWV實際檢測值>1400，baPWV升高指數<20%以及baPWV實際檢測值<1400，baPWV升高指數>20%的人群漏檢，這是本課題組后期研究中必須改進的地方；（3）在糖尿病的早期，脈搏波傳導速度在評價糖尿病動脈硬化程度上可能比血栓前狀態標志物更早，比起有創的實驗室抽血檢測，也許更能被常規體檢人群接受，具有一定的發展前景。

參考文獻

[1] Boden W E，Orourke R A，Teo K K，et al.Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease[J].N Engl J Med，2007，356（15）：1503-1506.

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[3]戴紅.無創動脈硬化檢測在糖尿病早期風險評估中的運用[J].醫學信息，2010，4（3）：703-704.

[4]陳志君，丘軍，楊雪驊，等.早期無創動脈硬化檢測的臨床應用[J].中國醫藥導報，2011，8（27）：43-45.

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[6]蔣小紅，黃珊，彭文芳.短期胰島素強化治療對超重初診2型糖尿病胰島素抵抗的干預[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（15）：38.

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[9]劉麗，謝曉娜，李紅巖，等.外周血白細胞計數與糖尿病及其并發癥的相關性研究進展[J].中國全科醫學，2012，15（11）：1293-1294.

[10]劉萍，王麗萍.纖維蛋白原與2型糖尿病下肢血管病變相關性分析[J].陜西醫學雜志，2011，40（1）：85-86.

[11]陳陵霞，苗懿德，孟春英，等.血管性血友病因子在2型糖尿病中變化及其與冠心病關系的研究[J].中國全科醫學，2012，15（5）：527-528.

[12]項守奎，盧海，胡云，等.臂踝脈搏波傳導速度與2型糖尿病大血管病變的相關性[J].臨床內科雜志，2009，26（7）：462-464.

（收稿日期：2014-06-12） （本文編輯：畢贏）endprint

1.5 研究方法

1.5.1 上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）測定 采用日產歐姆龍BP-203RPE 11 （VP-1000）動脈硬化檢測儀。患者仰臥，輸入年齡、性別、身高、體重，靜息15 min，用高精度的雙層袖帶，四肢測量血壓，通過自動波形分析儀記錄肱動脈和脛前動脈波形。將電極夾在患者的兩只手腕上，進行心電圖監護，評估心律不齊的情況。將心音器放置在胸骨左緣第4肋骨處，檢測心音S1和S2。兩個不同部位的壓力波形被同時測量，以確定肱動脈和脛前動脈波形的上升段起始點之間的時間間隔（Ata）。用體表測量法確定從胸骨上切跡到肘部的路徑長度（△Da）。根據傳遞時間和傳遞距離計算出baPWV，此計算由儀器自動完成。

1.5.2 標本收集和檢測 清晨空腹時抽取靜脈血。采用SYSMEX XE-2100全自動血球儀檢測白細胞計數（WBC）；采用美國雅培C16000全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）；采用法國STAGO-R血凝儀檢測纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）；采用普利生血小板比濁儀NJ4檢測血小板聚集率。

1.6 統計學處理 應用SPSS 10.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

三組受試者血栓前標志物結果比較詳見表1，結果可見，糖尿病非動脈硬化組及糖尿病動脈硬化組的TG、WBC、FIB及VWF水平明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病病程常伴隨著微血管病變的發生和發展。國外前瞻性研究均發現，罹患冠心病的危險性常取決于多項血栓前狀態危險因素的協同作用[1]。動脈硬化是冠心病的重要病理基礎，而糖尿病患者更是動脈硬化的高發人群。如何早期判斷動脈硬化程度并積極干預已成為重中之重。目前對于動脈硬化的評價尚無統一的方法及標準，其主要包括直接測量和間接測量兩種。直接測量由于屬于侵入式檢查，不易操作，也不為患者所接受。因此目前更多的是采用間接測量的方式，其中被最廣泛認可的是脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）[2-4]。研究表明PWV與冠脈事件密切相關，當PWV>1800 cm/s時會發生嚴重的冠脈事件，而當PWV>2100 cm/s時，可能還存在潛在的外周動脈疾病（PAD）[5]。本研究采用上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）評價患者早期動脈硬化程度，同時檢測血栓前狀態實驗室常見標志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，結果顯示糖尿病組中甘油三酯（TG）、白細胞計數（WBC）、纖維蛋白原（FIB）、血管性血友病因子（VWF）與正常組比較，差別有統計學意義（P<0.05）。有研究顯示高水平的TG可與葡萄糖競爭進入細胞，胰島素細胞在胰島素抵抗下發生2型糖尿病[6]；同時高水平的TG可以通過游離脂肪酸干擾胰島素與其受體的結合[7-8]，從而影響糖代謝；血液中白細胞數升高，影響體內各種生物化學、生物力學和血液學等的發生、發展[9]。有研究顯示慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因子，同時白細胞升高可使細胞因子激活增多，從而降低胰島素的敏感性[10]。纖維蛋白原作為重要凝血因子，其升高會引起全血黏度升高、血小板激活、凝血因子活性增強、抗凝及纖溶活性下降，從而促進血栓形成。因此纖維蛋白原是糖尿病及其血管病變的一個敏感指標[11]。vWF在血栓形成中起重要作用，其血漿含量增加被認為是內皮損傷的標志。糖尿病患者由于高血糖抑制血管內皮DNA合成而抑制內皮細胞更新，同時慢性高血糖狀態下，內皮細胞膜的糖基化使內皮細胞更易受損，因此vWF在糖尿病及其血管并發癥中起著重要的作用[12]。

另外，同時本研究利用上臂-腳踝脈搏波傳導速度將糖尿患者進行分組研究，比較兩組間血栓前狀態標志物的水平，結果顯示兩組差別無統計學意義（P<0.05）。可能的原因在于：（1）樣本量少，造成其統計分析的結果代表性有限；（2）個體差異及分組局限。盡管多項研究顯示baPWV對2型糖尿病早期動脈硬化有良好的預測作用，然而糖尿病是個慢性長期的過程，不同時期的糖尿病患者對PWV的反應存在差異，同時利用baPWV實際檢測值>1400、baPWV升高指數>20%作為分組的依據，可能造成baPWV實際檢測值>1400，baPWV升高指數<20%以及baPWV實際檢測值<1400，baPWV升高指數>20%的人群漏檢，這是本課題組后期研究中必須改進的地方；（3）在糖尿病的早期，脈搏波傳導速度在評價糖尿病動脈硬化程度上可能比血栓前狀態標志物更早，比起有創的實驗室抽血檢測，也許更能被常規體檢人群接受，具有一定的發展前景。

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[10]劉萍，王麗萍.纖維蛋白原與2型糖尿病下肢血管病變相關性分析[J].陜西醫學雜志，2011，40（1）：85-86.

[11]陳陵霞，苗懿德，孟春英，等.血管性血友病因子在2型糖尿病中變化及其與冠心病關系的研究[J].中國全科醫學，2012，15（5）：527-528.

[12]項守奎，盧海，胡云，等.臂踝脈搏波傳導速度與2型糖尿病大血管病變的相關性[J].臨床內科雜志，2009，26（7）：462-464.

（收稿日期：2014-06-12） （本文編輯：畢贏）endprint

1.5 研究方法

1.5.1 上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）測定 采用日產歐姆龍BP-203RPE 11 （VP-1000）動脈硬化檢測儀。患者仰臥，輸入年齡、性別、身高、體重，靜息15 min，用高精度的雙層袖帶，四肢測量血壓，通過自動波形分析儀記錄肱動脈和脛前動脈波形。將電極夾在患者的兩只手腕上，進行心電圖監護，評估心律不齊的情況。將心音器放置在胸骨左緣第4肋骨處，檢測心音S1和S2。兩個不同部位的壓力波形被同時測量，以確定肱動脈和脛前動脈波形的上升段起始點之間的時間間隔（Ata）。用體表測量法確定從胸骨上切跡到肘部的路徑長度（△Da）。根據傳遞時間和傳遞距離計算出baPWV，此計算由儀器自動完成。

1.5.2 標本收集和檢測 清晨空腹時抽取靜脈血。采用SYSMEX XE-2100全自動血球儀檢測白細胞計數（WBC）；采用美國雅培C16000全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）；采用法國STAGO-R血凝儀檢測纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）；采用普利生血小板比濁儀NJ4檢測血小板聚集率。

1.6 統計學處理 應用SPSS 10.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

三組受試者血栓前標志物結果比較詳見表1，結果可見，糖尿病非動脈硬化組及糖尿病動脈硬化組的TG、WBC、FIB及VWF水平明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病病程常伴隨著微血管病變的發生和發展。國外前瞻性研究均發現，罹患冠心病的危險性常取決于多項血栓前狀態危險因素的協同作用[1]。動脈硬化是冠心病的重要病理基礎，而糖尿病患者更是動脈硬化的高發人群。如何早期判斷動脈硬化程度并積極干預已成為重中之重。目前對于動脈硬化的評價尚無統一的方法及標準，其主要包括直接測量和間接測量兩種。直接測量由于屬于侵入式檢查，不易操作，也不為患者所接受。因此目前更多的是采用間接測量的方式，其中被最廣泛認可的是脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）[2-4]。研究表明PWV與冠脈事件密切相關，當PWV>1800 cm/s時會發生嚴重的冠脈事件，而當PWV>2100 cm/s時，可能還存在潛在的外周動脈疾病（PAD）[5]。本研究采用上臂-腳踝脈搏波傳導速度（baPWV）評價患者早期動脈硬化程度，同時檢測血栓前狀態實驗室常見標志物TG、TC、LDL、HDL、WBC、FIB、DD、PC、PS和血小板聚集率，結果顯示糖尿病組中甘油三酯（TG）、白細胞計數（WBC）、纖維蛋白原（FIB）、血管性血友病因子（VWF）與正常組比較，差別有統計學意義（P<0.05）。有研究顯示高水平的TG可與葡萄糖競爭進入細胞，胰島素細胞在胰島素抵抗下發生2型糖尿病[6]；同時高水平的TG可以通過游離脂肪酸干擾胰島素與其受體的結合[7-8]，從而影響糖代謝；血液中白細胞數升高，影響體內各種生物化學、生物力學和血液學等的發生、發展[9]。有研究顯示慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因子，同時白細胞升高可使細胞因子激活增多，從而降低胰島素的敏感性[10]。纖維蛋白原作為重要凝血因子，其升高會引起全血黏度升高、血小板激活、凝血因子活性增強、抗凝及纖溶活性下降，從而促進血栓形成。因此纖維蛋白原是糖尿病及其血管病變的一個敏感指標[11]。vWF在血栓形成中起重要作用，其血漿含量增加被認為是內皮損傷的標志。糖尿病患者由于高血糖抑制血管內皮DNA合成而抑制內皮細胞更新，同時慢性高血糖狀態下，內皮細胞膜的糖基化使內皮細胞更易受損，因此vWF在糖尿病及其血管并發癥中起著重要的作用[12]。

另外，同時本研究利用上臂-腳踝脈搏波傳導速度將糖尿患者進行分組研究，比較兩組間血栓前狀態標志物的水平，結果顯示兩組差別無統計學意義（P<0.05）。可能的原因在于：（1）樣本量少，造成其統計分析的結果代表性有限；（2）個體差異及分組局限。盡管多項研究顯示baPWV對2型糖尿病早期動脈硬化有良好的預測作用，然而糖尿病是個慢性長期的過程，不同時期的糖尿病患者對PWV的反應存在差異，同時利用baPWV實際檢測值>1400、baPWV升高指數>20%作為分組的依據，可能造成baPWV實際檢測值>1400，baPWV升高指數<20%以及baPWV實際檢測值<1400，baPWV升高指數>20%的人群漏檢，這是本課題組后期研究中必須改進的地方；（3）在糖尿病的早期，脈搏波傳導速度在評價糖尿病動脈硬化程度上可能比血栓前狀態標志物更早，比起有創的實驗室抽血檢測，也許更能被常規體檢人群接受，具有一定的發展前景。

參考文獻

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[5] Munkonda M N，Lapointe M，Miegueu P，et al.Recombinant acylation stimulating protein administration to C3 mice increase insulin resistance via adipocyte inflammatory mechanisms[J].PLoS One，2012，7（10）：46883.

[6]蔣小紅，黃珊，彭文芳.短期胰島素強化治療對超重初診2型糖尿病胰島素抵抗的干預[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（15）：38.

[7]劉藝紅.老年糖尿病患者的臨床護理分析[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（14）：33.

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[12]項守奎，盧海，胡云，等.臂踝脈搏波傳導速度與2型糖尿病大血管病變的相關性[J].臨床內科雜志，2009，26（7）：462-464.

（收稿日期：2014-06-12） （本文編輯：畢贏）endprint