抗結核藥致肝功能損傷的臨床分析

谷會娟

【摘要】 目的：探討應用抗結核藥物引起患者肝功能損傷的危險因素。方法：對2012年7月1日-2013年12月31日入住本院的128例肺結核患者臨床資料進行回顧性分析，對應用抗結核藥物導致肝功能損傷情況與患者年齡、吸煙嗜酒、既往病史、合并其他疾病，應用抗結核藥物時間以及肺結核類型的關系進行分析。結果：應用抗結核藥物導致肝功能損傷的時間多發(fā)生于用藥2～6周；60歲以上患者發(fā)生肝功能損傷的幾率明顯高于60歲以下患者（P<0.05）；有既往病史、嗜酒及粟粒型肺結核的患者發(fā)生肝功能損傷的幾率較高（P<0.05）。結論：年齡大、嗜酒、有既往病史等均為肺結核患者肝功能損傷的危險因素，這類人治療強化期肝功能損傷更為嚴重，要早期診斷、及時治療。

【關鍵詞】 肺結核； 抗結核藥物； 肝功能損傷

【Abstract】 Objective： To explore the application of anti-tb drugs cause risk factors in patients with liver function injury. Method： Clinical data of 128 patients with pulmonary tuberculosis were retrospectively analyzed， and the application of anti-tb drugs cause liver damage and the patients' age， smoking， drinking， medical history， application time of anti-tb drugs and the relationship between pulmonary tuberculosis type were analyzed. Result： Application of anti-tb drugs cause liver damage 2-6 weeks time developed in drugs. Over 60 patients with liver injury were significantly higher than the risk of under 60 patients （P<0.05）. Medical history， drinking and millet in patients with tuberculosis of liver function damage probability were higher （P<0.05）. Conclusion： Age， alcohol， such as medical history are the risk factors of pulmonary tuberculosis patients with liver function injury， this kind of person treatment strengthen liver function injury is more serious， to early diagnosis and timely treatment.

【Key words】 Tuberculosis； Anti-tb drugs； Liver function damage

First-authors address： Anshan Qianshan Hospital， Anshan 114044， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.016

結核（Tuberculosis，簡稱TB）是常見并可致命的一種傳染病，由分枝桿菌又稱結核桿菌導致。結核通常感染并破壞肺以及淋巴系統(tǒng)，但其他器官如腦、中樞神經系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼、關節(jié)、甚至皮膚亦可受感染。我國是世界上肺結核多發(fā)國，近年來，肺結核的發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。雖然國外針對結核病的治療已經在動物實驗階段取得新進展[2]，但目前我國的初治肺結核患者仍多采用2HRZE/4HR（前2個月使用異煙肼INH、利福平RFP、吡嗪酰胺PZA、乙胺丁醇EMB，后4個月使用異煙肼和利福平）藥物聯(lián)合治療。但是服用抗結核藥物會在不同程度上引起肝功能的損傷。有研究表明，使用抗結核藥物引起的肝功能損傷的概率約為12.6%[3]，長時間聯(lián)合用藥更加大了肝毒性，以至出現(xiàn)有患者因嚴重肝功能損傷中斷治療，甚至有很少一部分患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭而死亡。因此，肝損傷成為抗結核治療中不可忽視的因素[4]。現(xiàn)回顧性分析本院肺結核患者抗結核治療后出現(xiàn)肝功能損傷的病例資料，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年7月1日-2013年12月31日入住本院的128例肺結核患者，其中男77例，女51例；年齡18～75歲，平均（58.7±8.9）歲；60歲以上患者66例，占51.6%；3例患者有既往病史，占6.7%；21例患者嗜酒，占16.4%；74例患者吸煙，占57.8%。所有患者均符合中華醫(yī)學會肺結核學分會的肺結核診斷標準[5]，化療前檢查肝功能，正常者服用抗結核藥。應用抗結核藥物治療后發(fā)生肝功能損傷者45例，占35.2%。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 抗結核治療均采用一線標準化治療方案2HRZE/4HR（INH 0.3 g/d；RFP 0.45 g/d；PZA 0.75 g/d，EMB 0.75 g/d，均早晨空腹、口服）。

1.2.2 肝功能檢查 對患者治療前應檢測乙肝病毒標志物（HBV-M），治療1周后檢查肝功能。肝功能正常患者每兩周檢查1次，發(fā)現(xiàn)肝功能異常患者每周檢查1次，如果病情嚴重，還要根據(jù)具體情況隨時檢查，及時給予對應治療，防止病情惡化。記錄肝功能出現(xiàn)異常的患者的臨床表現(xiàn)、體征及時間等。endprint

1.2.3 肝功能損傷分級 通過連續(xù)兩次測定谷丙轉氨酶（ALT）和膽紅素（TBiL）的值，并與正常值上限（ULN）進行比較。劃分等級如下：（1）肝功能異常：ALT為40～80 U/L，患者無相關癥狀和體征；（2）輕度肝功能損傷：ALT≤ULN×3或/和TBiL≤ULN×2患者無癥狀或僅有輕微癥狀；（3）中度肝功能損傷：ULN×3ULN×10或/和TBiL>ULN×5，患者出現(xiàn)明顯肝損傷癥狀和體征。

1.2.4 肝損傷定義 間隔2周以上、連續(xù)兩次檢測ALT>40 U/L（正常值上限，ULN）或TBiL>19 μmol/L（正常值上限，ULN）。如轉氨酶/堿性磷酸酶>5 ULN時，提示肝細胞損傷，轉氨酶/堿性磷酸酶<2 ULN時，提示膽管損傷，2～5 ULN間時，為混合性損傷。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料組間比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能損傷狀況 所選肺結核患者在強化治療期間沒有出現(xiàn)死亡病例，其中45例患者肝功能損傷。輕度損傷者25例，占55.6%；中度損傷者17例，占37.8%；重度損傷者3例，占6.7%。

2.2 肝功能損傷與時間關系 肝損傷時間主要集中于第2～6周，使用抗結核藥物后2 d內肝損傷7例，占15.6%；第2～6周肝損傷32例，占71.1%；6周以上肝損傷6例，占13.3%。

2.3 肝功能損傷與患者年齡關系 45例肝功能損傷的患者，年齡<30歲患者8例，占17.8%；年齡30～59歲患者11例，占24.4%；年齡≥60歲患者26例，占57.8%。年齡≥60歲患者肝功能損傷比例明顯高于其他年齡段患者，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4 肝功能損傷與既往病史及嗜酒的關系 3例患者在治療前有肝病史，2例為自身免疫性肝炎，1例為原發(fā)性硬化性膽管炎。治療后3例患者肝功能均損傷，表明肝功能損傷與患者有無既往肝病史有密切關系。21例患者嗜酒，治療后嗜酒患者中有14例肝功能損傷，占66.7%。

2.5 肝功能損傷與肺結核類型的關系 粟粒型肺結核患者肝損傷的幾率更大，與其他類型比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

INH、RFP、PZA、EMB是我國目前治療肺結核的一線用藥，是WHO推薦的標準抗結核化治療方案。但是研究發(fā)現(xiàn)這些藥物都能導致肝細胞損傷[6]。發(fā)生肝損傷的患者大多出現(xiàn)不同程度的消化道癥狀，也有一些患者僅是在做肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)異常，本次研究中128例肺結核患者有45例出現(xiàn)肝功能損傷，發(fā)生率為35.2%，且多發(fā)生于抗結核治療開始后第2～6周。抗結核藥物已成為引起藥物性肝炎的最大病因，約占30%。抗結核藥物對肝臟損害的原理可能為：（1）INH在體內代謝主要為乙酰基結合而失活，人體對INH的代謝分為快乙酰化和慢乙酰化兩類，快乙酰化者N2乙酰轉移酶較多，活性強，形成較多乙酰肼和肼，從而導致肝細胞變性或壞死。（2）RFP為肝微粒體酶的誘導劑，可致肝細胞損害，膽汁郁積[7-8]。（3）PZA可致轉氨酶升高和癥狀性肝炎。抗結核藥導致嚴重肝損傷的危險因素如高齡、嗜酒、基礎疾病、既往肝病史、肺結核類型等[9]。有肝臟疾病時，患者對抗結核藥物承受力差，肝損害發(fā)生率明顯增高。因此，在應用抗結核藥物時，尤其要注意檢查肝功能狀況，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療肝功能損傷，避免造成嚴重后果[10]。同時，在結核病的防治中對于肝損傷的治療也將成為未來趨勢[11]，聯(lián)合用藥，減少副反應發(fā)生。本研究中有1例艾滋病患者，因為屬個例沒有單獨分析，歸為基礎疾病組，但出現(xiàn)肝損傷情況與已有文獻一致[12]。

綜上所述，肺結核患者藥物治療時有很多誘發(fā)肝損傷的危險因素，對這類患者應注意避開損傷肝臟的因素，同時也要密切觀察患者在用藥過程中的肝功能變化，定期復查肝功能，并合理使用護肝藥物[13]。既要保證抗肺結核過程的順利進行，又要減少發(fā)生藥物肝損傷的機會，但是有研究表明出現(xiàn)肝損傷的患者停藥后治療再次應用INH可以重新脫敏[14]。文獻為個案報道，抗結核藥物引起肝損傷的治療還需大樣本長時間研究，這將是未來研究的一個重要方向。

參考文獻

[1] Raviglione M C， Pio A. Evolution of WHO policies for tuberculosis control， 1948-2001[J]. Lancet，2002，359（9308）：775.

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[4]郭英紅，催惠建.抗結核藥物引起的肝損傷[J].中華結核和呼吸雜志，1998，21（5）：308-309.

[5]中華醫(yī)學會結核病學會.肺結核診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2011，2（1）：5-9.

[6]馬德省，橋志紅，季之森，等.肺結核治療期間肝功能異常的臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2005，10（5）：603-604.

[7]秦雪良.抗結核藥物肝損害49例分析[J].臨床肺科雜志，2006，11（5）：677.

[8]陳成偉.藥物與中毒性肝病[M].上海：上海科學技術出版社，2002：304.

[9]吳瓊珍.68例老年肺結核患者臨床分析[J].哈爾濱醫(yī)藥，2014，34（1）： 34-35.

[10]陸向榮，姚東坡，許光明，等.慢性肝病伴肺結核時化療方案的選擇及肝損害的防治對策[J].臨床肺科雜志，2008，13（6）：741.

[11] Mariani B， Marchioni G F， Capitolo S. Treatment of liver damage during a course of tuberculosis and chronic pulmonary diseases. Necessity of treatment and new trends[J]. Minerva Med，1974，65（57）：2977-2989.

[12] Dey S K， Ghosh I， Bhattacharjee D， et al. Liver Function profile anomalies in HIV seropositive tuberculosis[J]. J Clin Diagn Res，2013，7（6）：1068-1072.

[13]黨海燕.甘利欣治療抗結核藥物性肝炎的療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2010，7（29）：85-87.

[14] Ikegame S， Wakamatsu K， Fujita M， et al. A case of isoniazid-induced liver injury diagnosed by use of the DLST， and successful reintroduction of isoniazid for pleural tuberculosis[J]. J Infect Chemother，2011，17（4）：530-533.

（收稿日期：2014-05-28） （本文編輯：王宇）

1.2.3 肝功能損傷分級 通過連續(xù)兩次測定谷丙轉氨酶（ALT）和膽紅素（TBiL）的值，并與正常值上限（ULN）進行比較。劃分等級如下：（1）肝功能異常：ALT為40～80 U/L，患者無相關癥狀和體征；（2）輕度肝功能損傷：ALT≤ULN×3或/和TBiL≤ULN×2患者無癥狀或僅有輕微癥狀；（3）中度肝功能損傷：ULN×3ULN×10或/和TBiL>ULN×5，患者出現(xiàn)明顯肝損傷癥狀和體征。

1.2.4 肝損傷定義 間隔2周以上、連續(xù)兩次檢測ALT>40 U/L（正常值上限，ULN）或TBiL>19 μmol/L（正常值上限，ULN）。如轉氨酶/堿性磷酸酶>5 ULN時，提示肝細胞損傷，轉氨酶/堿性磷酸酶<2 ULN時，提示膽管損傷，2～5 ULN間時，為混合性損傷。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料組間比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能損傷狀況 所選肺結核患者在強化治療期間沒有出現(xiàn)死亡病例，其中45例患者肝功能損傷。輕度損傷者25例，占55.6%；中度損傷者17例，占37.8%；重度損傷者3例，占6.7%。

2.2 肝功能損傷與時間關系 肝損傷時間主要集中于第2～6周，使用抗結核藥物后2 d內肝損傷7例，占15.6%；第2～6周肝損傷32例，占71.1%；6周以上肝損傷6例，占13.3%。

2.3 肝功能損傷與患者年齡關系 45例肝功能損傷的患者，年齡<30歲患者8例，占17.8%；年齡30～59歲患者11例，占24.4%；年齡≥60歲患者26例，占57.8%。年齡≥60歲患者肝功能損傷比例明顯高于其他年齡段患者，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4 肝功能損傷與既往病史及嗜酒的關系 3例患者在治療前有肝病史，2例為自身免疫性肝炎，1例為原發(fā)性硬化性膽管炎。治療后3例患者肝功能均損傷，表明肝功能損傷與患者有無既往肝病史有密切關系。21例患者嗜酒，治療后嗜酒患者中有14例肝功能損傷，占66.7%。

2.5 肝功能損傷與肺結核類型的關系 粟粒型肺結核患者肝損傷的幾率更大，與其他類型比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

INH、RFP、PZA、EMB是我國目前治療肺結核的一線用藥，是WHO推薦的標準抗結核化治療方案。但是研究發(fā)現(xiàn)這些藥物都能導致肝細胞損傷[6]。發(fā)生肝損傷的患者大多出現(xiàn)不同程度的消化道癥狀，也有一些患者僅是在做肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)異常，本次研究中128例肺結核患者有45例出現(xiàn)肝功能損傷，發(fā)生率為35.2%，且多發(fā)生于抗結核治療開始后第2～6周。抗結核藥物已成為引起藥物性肝炎的最大病因，約占30%。抗結核藥物對肝臟損害的原理可能為：（1）INH在體內代謝主要為乙酰基結合而失活，人體對INH的代謝分為快乙酰化和慢乙酰化兩類，快乙酰化者N2乙酰轉移酶較多，活性強，形成較多乙酰肼和肼，從而導致肝細胞變性或壞死。（2）RFP為肝微粒體酶的誘導劑，可致肝細胞損害，膽汁郁積[7-8]。（3）PZA可致轉氨酶升高和癥狀性肝炎。抗結核藥導致嚴重肝損傷的危險因素如高齡、嗜酒、基礎疾病、既往肝病史、肺結核類型等[9]。有肝臟疾病時，患者對抗結核藥物承受力差，肝損害發(fā)生率明顯增高。因此，在應用抗結核藥物時，尤其要注意檢查肝功能狀況，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療肝功能損傷，避免造成嚴重后果[10]。同時，在結核病的防治中對于肝損傷的治療也將成為未來趨勢[11]，聯(lián)合用藥，減少副反應發(fā)生。本研究中有1例艾滋病患者，因為屬個例沒有單獨分析，歸為基礎疾病組，但出現(xiàn)肝損傷情況與已有文獻一致[12]。

綜上所述，肺結核患者藥物治療時有很多誘發(fā)肝損傷的危險因素，對這類患者應注意避開損傷肝臟的因素，同時也要密切觀察患者在用藥過程中的肝功能變化，定期復查肝功能，并合理使用護肝藥物[13]。既要保證抗肺結核過程的順利進行，又要減少發(fā)生藥物肝損傷的機會，但是有研究表明出現(xiàn)肝損傷的患者停藥后治療再次應用INH可以重新脫敏[14]。文獻為個案報道，抗結核藥物引起肝損傷的治療還需大樣本長時間研究，這將是未來研究的一個重要方向。

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[7]秦雪良.抗結核藥物肝損害49例分析[J].臨床肺科雜志，2006，11（5）：677.

[8]陳成偉.藥物與中毒性肝病[M].上海：上海科學技術出版社，2002：304.

[9]吳瓊珍.68例老年肺結核患者臨床分析[J].哈爾濱醫(yī)藥，2014，34（1）： 34-35.

[10]陸向榮，姚東坡，許光明，等.慢性肝病伴肺結核時化療方案的選擇及肝損害的防治對策[J].臨床肺科雜志，2008，13（6）：741.

[11] Mariani B， Marchioni G F， Capitolo S. Treatment of liver damage during a course of tuberculosis and chronic pulmonary diseases. Necessity of treatment and new trends[J]. Minerva Med，1974，65（57）：2977-2989.

[12] Dey S K， Ghosh I， Bhattacharjee D， et al. Liver Function profile anomalies in HIV seropositive tuberculosis[J]. J Clin Diagn Res，2013，7（6）：1068-1072.

[13]黨海燕.甘利欣治療抗結核藥物性肝炎的療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2010，7（29）：85-87.

[14] Ikegame S， Wakamatsu K， Fujita M， et al. A case of isoniazid-induced liver injury diagnosed by use of the DLST， and successful reintroduction of isoniazid for pleural tuberculosis[J]. J Infect Chemother，2011，17（4）：530-533.

（收稿日期：2014-05-28） （本文編輯：王宇）

1.2.3 肝功能損傷分級 通過連續(xù)兩次測定谷丙轉氨酶（ALT）和膽紅素（TBiL）的值，并與正常值上限（ULN）進行比較。劃分等級如下：（1）肝功能異常：ALT為40～80 U/L，患者無相關癥狀和體征；（2）輕度肝功能損傷：ALT≤ULN×3或/和TBiL≤ULN×2患者無癥狀或僅有輕微癥狀；（3）中度肝功能損傷：ULN×3ULN×10或/和TBiL>ULN×5，患者出現(xiàn)明顯肝損傷癥狀和體征。

1.2.4 肝損傷定義 間隔2周以上、連續(xù)兩次檢測ALT>40 U/L（正常值上限，ULN）或TBiL>19 μmol/L（正常值上限，ULN）。如轉氨酶/堿性磷酸酶>5 ULN時，提示肝細胞損傷，轉氨酶/堿性磷酸酶<2 ULN時，提示膽管損傷，2～5 ULN間時，為混合性損傷。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料組間比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能損傷狀況 所選肺結核患者在強化治療期間沒有出現(xiàn)死亡病例，其中45例患者肝功能損傷。輕度損傷者25例，占55.6%；中度損傷者17例，占37.8%；重度損傷者3例，占6.7%。

2.2 肝功能損傷與時間關系 肝損傷時間主要集中于第2～6周，使用抗結核藥物后2 d內肝損傷7例，占15.6%；第2～6周肝損傷32例，占71.1%；6周以上肝損傷6例，占13.3%。

2.3 肝功能損傷與患者年齡關系 45例肝功能損傷的患者，年齡<30歲患者8例，占17.8%；年齡30～59歲患者11例，占24.4%；年齡≥60歲患者26例，占57.8%。年齡≥60歲患者肝功能損傷比例明顯高于其他年齡段患者，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4 肝功能損傷與既往病史及嗜酒的關系 3例患者在治療前有肝病史，2例為自身免疫性肝炎，1例為原發(fā)性硬化性膽管炎。治療后3例患者肝功能均損傷，表明肝功能損傷與患者有無既往肝病史有密切關系。21例患者嗜酒，治療后嗜酒患者中有14例肝功能損傷，占66.7%。

2.5 肝功能損傷與肺結核類型的關系 粟粒型肺結核患者肝損傷的幾率更大，與其他類型比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

INH、RFP、PZA、EMB是我國目前治療肺結核的一線用藥，是WHO推薦的標準抗結核化治療方案。但是研究發(fā)現(xiàn)這些藥物都能導致肝細胞損傷[6]。發(fā)生肝損傷的患者大多出現(xiàn)不同程度的消化道癥狀，也有一些患者僅是在做肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)異常，本次研究中128例肺結核患者有45例出現(xiàn)肝功能損傷，發(fā)生率為35.2%，且多發(fā)生于抗結核治療開始后第2～6周。抗結核藥物已成為引起藥物性肝炎的最大病因，約占30%。抗結核藥物對肝臟損害的原理可能為：（1）INH在體內代謝主要為乙酰基結合而失活，人體對INH的代謝分為快乙酰化和慢乙酰化兩類，快乙酰化者N2乙酰轉移酶較多，活性強，形成較多乙酰肼和肼，從而導致肝細胞變性或壞死。（2）RFP為肝微粒體酶的誘導劑，可致肝細胞損害，膽汁郁積[7-8]。（3）PZA可致轉氨酶升高和癥狀性肝炎。抗結核藥導致嚴重肝損傷的危險因素如高齡、嗜酒、基礎疾病、既往肝病史、肺結核類型等[9]。有肝臟疾病時，患者對抗結核藥物承受力差，肝損害發(fā)生率明顯增高。因此，在應用抗結核藥物時，尤其要注意檢查肝功能狀況，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療肝功能損傷，避免造成嚴重后果[10]。同時，在結核病的防治中對于肝損傷的治療也將成為未來趨勢[11]，聯(lián)合用藥，減少副反應發(fā)生。本研究中有1例艾滋病患者，因為屬個例沒有單獨分析，歸為基礎疾病組，但出現(xiàn)肝損傷情況與已有文獻一致[12]。

綜上所述，肺結核患者藥物治療時有很多誘發(fā)肝損傷的危險因素，對這類患者應注意避開損傷肝臟的因素，同時也要密切觀察患者在用藥過程中的肝功能變化，定期復查肝功能，并合理使用護肝藥物[13]。既要保證抗肺結核過程的順利進行，又要減少發(fā)生藥物肝損傷的機會，但是有研究表明出現(xiàn)肝損傷的患者停藥后治療再次應用INH可以重新脫敏[14]。文獻為個案報道，抗結核藥物引起肝損傷的治療還需大樣本長時間研究，這將是未來研究的一個重要方向。

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（收稿日期：2014-05-28） （本文編輯：王宇）