環孢素A與環磷酰胺聯合激素治療特發性膜性腎病的療效比較

陳忠鋒等

[摘要] 目的 對比觀察環孢素A（CsA）與環磷酰胺（CTX）聯合激素治療特發性膜性腎病的療效與安全性。 方法 選取門診長期隨訪的經腎活檢確診的特發性膜性腎病患者40例，隨機分為CsA組與CTX組各20例，分別給予CsA聯合糖皮質激素，CTX聯合糖皮質激素治療，療程12個月。觀察各組治療前后尿蛋白定量、血漿白蛋白、血脂、肝、腎功能、血白細胞總數變化及其他不良反應，及兩組患者治療前后的緩解率。 結果 治療3、6個月末CsA組的尿蛋白定量[關鍵詞] 環孢素A；環磷酰胺；激素；特發性膜性腎病

[中圖分類號] R692.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）16-16-04

Comparison on the therapeutic effect of cyclosporin A and cyclophosphamide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

CHEN Zhongfeng1 ZHANG Jianwei2 XIA Nannan1 HE Bing1

1.Department of Nephrology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China；2.Henan Traditional Chinese Medicine College， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Objective To observe comparatively the efficacy and safety of cyclosporine A （CsA） and cyclophosphamide（CTX） combined hormone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy（IMN）. Methods 40 outpatients who were followed-up for a long time with idiopathic membranous nephropathy（IMN） confirmed by biopsy were randomLy divided into two groups： CsA group and CTX group. Treatments were given respectively CsA combined with glucocorticoids， CTX combined with glucocorticoids for 12 months. To observe changes in 24h urinary protein，serum albumin，serum cholesterol， liver function，kidney function， blood leukocytes，other adverse reactions， and remission rates before and after treatment in each group. Results The 24h urine protein and serum cholesterol of CsA group were lower significantly than CTX group after treatment for 3 months and 6months（P<0.05），serum albumin was higher significantly than CTX group（P<0.05），while the leukocyte of CTX group was lower significantly than CsA group after treatment for 6 months（P<0.05），The ALT and SCr of two groups has no significant difference（P>0.05）.The remission rate of CsA group was higher significantly than CTX group after treatment for 3 months and 6months （x2 =5.11， P<0.05；x2 = 4.26，P<0.05），There was no significant difference in remission rate in both groups after treatment for12 months（x2 =0.11，P>0.05）. Conclusion Compared with CTX， CsA combined with hormone has equivalent efficacy in treatment for the IMN， but CsA has faster onset， better curative effect， less adverse reactions than CTX.

[Key words] Cyclosporine A； Cyclophosphamide； Hormone； Idiopathic membranous nephropathy

特發性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）免疫介導的腎小球疾病，是腎病綜合征中最常見的病理類型之一，其臨床表現有輕重不同，預后差別較大。IMN的治療一直存在很大爭議，至今沒有公認的療效滿意的治療方案，有研究認為單純endprint

激素治療效果不佳，臨床上以激素聯合CTX較為常用，但因其副作用較多而嚴重，患者難以耐受[1]，因此，尋找療效較好，毒性較低的IMN治療方案一直是臨床噬待解決的問題[2-3]。自1985年環孢素A（cyclosporineA，CsA）首次用于治療腎病綜合征以來，取得了較好的療效，隨著CsA的廣泛應用，近年

2.3 不良反應比較

觀察結束后據統計，CsA組出現1例高血壓，經服用降壓藥物后，血壓控制正常；1例高尿酸血癥，經多飲水、低嘌呤飲食及加用促尿酸排泄的藥物治療后恢復正常；1例患者出現多毛與牙齦增生，但未影響治療。該組患者未見明顯肝、腎毒性、胃腸道不適及震顫等癥。CTX組外周白細胞減少6例；肝功能損害2例；脫發1例。經減藥后恢復正常。本組未見出血性膀胱炎，考慮與應用CTX時充分水化有關。CsA組患者的不良反應發生率（15%）顯著低于CTX組（45%）（x2=4.29，P<0.05）。

3 討論

特發性膜性腎病是中老年腎病綜合征常見的病理類型，約占36.1%[6]。目前治療IMN的藥物主要包括糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素A、霉酚酸酯、他克莫司等，以上各種藥物對治療IMN的效果不完全相同，對于IMN的治療尚有一定爭議。有循證醫學顯示，IMN患者的臨床表現為腎病綜合征時，單純激素治療往往無效，腎臟存活率不能改善[7]，目前較為常用的一種治療方法為激素聯合環磷酰胺，國內多以口服環磷酰胺100mg/d或靜脈應用0.5～1.0g/月，同時口服潑尼松0.5mg/（kg·d），CTX累積劑量為6～12g，一般不超過8g。一項平均隨訪11年的RCT研究顯示，CTX聯合激素能夠提高蛋白尿的緩解率為72%[8]，本觀察隨訪12個月后，CTX組患者的蛋白尿緩解率為70%，與該文獻報道一致。另一種為激素聯合CsA療法，國內為采用的CsA劑量為3～5mg/（kg·d），治療3個月后減量維持1年左右。但對于治療前腎活檢有明顯間質、小管病變者和（或）已有肌酐升高者應慎用。北美11個腎病中心的RCT研究應用CsA聯合小劑量激素治療IMN 6個月，蛋白尿的緩解率為75%，明顯優于對照組，本觀察隨訪6個月后，CsA組患者的蛋白尿緩解率為77%，與該文獻報道基本一致。但是在減藥后復發率高，遠期療效尚不確定。本觀察中有2例患者在減藥過程中病情復發。

本研究觀察顯示：激素分別與CsA及CTX聯合治療IMN，均能較好地緩解病情，尿蛋白定量及膽固醇水平較治療前明顯下降，血漿白蛋白較治療前顯著上升，差異均有統計學意義，但CsA組患者緩解所需的時間短，起效更快，治療3個月后CsA組緩解率就明顯高于CTX組，但隨著療程的延長，至12個月末時兩組的緩解率差異就無統計學意義，與國內部分學者[9-11]的研究結果相一致，我們考慮造成這一現象的原因是CsA可以通過調整劑量在短期內達到有效血藥濃度，而CTX尚未達到累計劑量所致。

兩組患者治療期間，CTX組患者白細胞較治療前明顯下降，差異有統計學意義，但兩組患者均為出現嚴重感染及肝、腎功能損害等副作用。而且隨著環孢素A用量的減少，患者血壓、高尿酸血癥、牙齦增生、體毛增多等均減輕或消失，不影響繼續治療[12]。

綜上所述，我們通過觀察發現：CsA和CTX對IMN的治療均有一定的效果，但兩組比較，CTX組患者的病情緩解發生遲于CsA組，在緩解率方面，觀察滿12個月時未見明顯的治療差異，但CsA組患者的復發率高于CTX組，對于這兩種藥物的遠期療效、延長腎臟長期存活率以及安全性方面，仍然需進一步的隨訪觀察。

[參考文獻]

[1] 袁偉杰，黃潔波.環磷酰胺對兩性生殖系統毒性損傷的臨床研究進展[J].中國中西醫結合雜志，2010，11（7）：568-570.

[2] McQuarrie EP，Stirling CM，Geddes CC.Idiopathic membranous nephropathy and nephritic syndrome： outcome in the era of evidence-based therapy[J].Nephrol Dial Transplant，2012，2（7）：235-242.

[3] Quaglia M，Stratta P.Idiopathic membranous nephropathy：management strategies[J].Drugs，2009，69（10）：1303-1317.

[4] 沈琪，盧思廣，劉建勝，等.環孢素A治療成人原發性腎病綜合征的系統評價[J].中華腎臟病雜志，2007，23（10）：679-680.

[5] 劉志紅，李志軍，吳燕，等.雷公藤多甙聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病前瞻性對照研究[J].腎臟病與透 析腎移植雜志，2009，18（4）：303-309.

[6] 楊楨華，劉倩，伍巧源，等.原發性腎小球疾病患者的腎臟病理與臨床特征[J].廣西醫科大學學報，2012，29（4）：571-572.

（下轉第頁）

（上接第頁）

[7] Scohieppati A，Perna A，Zamora J，et al. Immunousuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephritic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，18（4）：CDO04293.

[8] Jha V，Ganguli A，Saha TK，et al.A randomized， controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[J].Am Soc Nephrol，2007，18（6）：1899-1904.

[9] 李國富，劉婷，包蓓艷.環孢素A與環磷酰胺聯合激素治療膜性腎病的療效比較[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（6）：522-525.

[10] 劉繼承，安自民，張立存，等.環孢素A聯合激素治療膜性腎病的療效觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（13）：1910-1912.

[11] 李鑫宇，趙學智.環孢素A與環磷酰胺治療原發性膜性腎病療效的對比觀察[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（10）：906-908.

[12] 譚鶴長，黃向陽.環孢素A聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病31例臨床分析[J].臨床醫學工程，2010，17（7）：81-82.

（收稿日期：2014-02-26）endprint

激素治療效果不佳，臨床上以激素聯合CTX較為常用，但因其副作用較多而嚴重，患者難以耐受[1]，因此，尋找療效較好，毒性較低的IMN治療方案一直是臨床噬待解決的問題[2-3]。自1985年環孢素A（cyclosporineA，CsA）首次用于治療腎病綜合征以來，取得了較好的療效，隨著CsA的廣泛應用，近年

2.3 不良反應比較

觀察結束后據統計，CsA組出現1例高血壓，經服用降壓藥物后，血壓控制正常；1例高尿酸血癥，經多飲水、低嘌呤飲食及加用促尿酸排泄的藥物治療后恢復正常；1例患者出現多毛與牙齦增生，但未影響治療。該組患者未見明顯肝、腎毒性、胃腸道不適及震顫等癥。CTX組外周白細胞減少6例；肝功能損害2例；脫發1例。經減藥后恢復正常。本組未見出血性膀胱炎，考慮與應用CTX時充分水化有關。CsA組患者的不良反應發生率（15%）顯著低于CTX組（45%）（x2=4.29，P<0.05）。

3 討論

特發性膜性腎病是中老年腎病綜合征常見的病理類型，約占36.1%[6]。目前治療IMN的藥物主要包括糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素A、霉酚酸酯、他克莫司等，以上各種藥物對治療IMN的效果不完全相同，對于IMN的治療尚有一定爭議。有循證醫學顯示，IMN患者的臨床表現為腎病綜合征時，單純激素治療往往無效，腎臟存活率不能改善[7]，目前較為常用的一種治療方法為激素聯合環磷酰胺，國內多以口服環磷酰胺100mg/d或靜脈應用0.5～1.0g/月，同時口服潑尼松0.5mg/（kg·d），CTX累積劑量為6～12g，一般不超過8g。一項平均隨訪11年的RCT研究顯示，CTX聯合激素能夠提高蛋白尿的緩解率為72%[8]，本觀察隨訪12個月后，CTX組患者的蛋白尿緩解率為70%，與該文獻報道一致。另一種為激素聯合CsA療法，國內為采用的CsA劑量為3～5mg/（kg·d），治療3個月后減量維持1年左右。但對于治療前腎活檢有明顯間質、小管病變者和（或）已有肌酐升高者應慎用。北美11個腎病中心的RCT研究應用CsA聯合小劑量激素治療IMN 6個月，蛋白尿的緩解率為75%，明顯優于對照組，本觀察隨訪6個月后，CsA組患者的蛋白尿緩解率為77%，與該文獻報道基本一致。但是在減藥后復發率高，遠期療效尚不確定。本觀察中有2例患者在減藥過程中病情復發。

本研究觀察顯示：激素分別與CsA及CTX聯合治療IMN，均能較好地緩解病情，尿蛋白定量及膽固醇水平較治療前明顯下降，血漿白蛋白較治療前顯著上升，差異均有統計學意義，但CsA組患者緩解所需的時間短，起效更快，治療3個月后CsA組緩解率就明顯高于CTX組，但隨著療程的延長，至12個月末時兩組的緩解率差異就無統計學意義，與國內部分學者[9-11]的研究結果相一致，我們考慮造成這一現象的原因是CsA可以通過調整劑量在短期內達到有效血藥濃度，而CTX尚未達到累計劑量所致。

兩組患者治療期間，CTX組患者白細胞較治療前明顯下降，差異有統計學意義，但兩組患者均為出現嚴重感染及肝、腎功能損害等副作用。而且隨著環孢素A用量的減少，患者血壓、高尿酸血癥、牙齦增生、體毛增多等均減輕或消失，不影響繼續治療[12]。

綜上所述，我們通過觀察發現：CsA和CTX對IMN的治療均有一定的效果，但兩組比較，CTX組患者的病情緩解發生遲于CsA組，在緩解率方面，觀察滿12個月時未見明顯的治療差異，但CsA組患者的復發率高于CTX組，對于這兩種藥物的遠期療效、延長腎臟長期存活率以及安全性方面，仍然需進一步的隨訪觀察。

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[5] 劉志紅，李志軍，吳燕，等.雷公藤多甙聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病前瞻性對照研究[J].腎臟病與透 析腎移植雜志，2009，18（4）：303-309.

[6] 楊楨華，劉倩，伍巧源，等.原發性腎小球疾病患者的腎臟病理與臨床特征[J].廣西醫科大學學報，2012，29（4）：571-572.

（下轉第頁）

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[9] 李國富，劉婷，包蓓艷.環孢素A與環磷酰胺聯合激素治療膜性腎病的療效比較[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（6）：522-525.

[10] 劉繼承，安自民，張立存，等.環孢素A聯合激素治療膜性腎病的療效觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（13）：1910-1912.

[11] 李鑫宇，趙學智.環孢素A與環磷酰胺治療原發性膜性腎病療效的對比觀察[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（10）：906-908.

[12] 譚鶴長，黃向陽.環孢素A聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病31例臨床分析[J].臨床醫學工程，2010，17（7）：81-82.

（收稿日期：2014-02-26）endprint

激素治療效果不佳，臨床上以激素聯合CTX較為常用，但因其副作用較多而嚴重，患者難以耐受[1]，因此，尋找療效較好，毒性較低的IMN治療方案一直是臨床噬待解決的問題[2-3]。自1985年環孢素A（cyclosporineA，CsA）首次用于治療腎病綜合征以來，取得了較好的療效，隨著CsA的廣泛應用，近年

2.3 不良反應比較

觀察結束后據統計，CsA組出現1例高血壓，經服用降壓藥物后，血壓控制正常；1例高尿酸血癥，經多飲水、低嘌呤飲食及加用促尿酸排泄的藥物治療后恢復正常；1例患者出現多毛與牙齦增生，但未影響治療。該組患者未見明顯肝、腎毒性、胃腸道不適及震顫等癥。CTX組外周白細胞減少6例；肝功能損害2例；脫發1例。經減藥后恢復正常。本組未見出血性膀胱炎，考慮與應用CTX時充分水化有關。CsA組患者的不良反應發生率（15%）顯著低于CTX組（45%）（x2=4.29，P<0.05）。

3 討論

特發性膜性腎病是中老年腎病綜合征常見的病理類型，約占36.1%[6]。目前治療IMN的藥物主要包括糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素A、霉酚酸酯、他克莫司等，以上各種藥物對治療IMN的效果不完全相同，對于IMN的治療尚有一定爭議。有循證醫學顯示，IMN患者的臨床表現為腎病綜合征時，單純激素治療往往無效，腎臟存活率不能改善[7]，目前較為常用的一種治療方法為激素聯合環磷酰胺，國內多以口服環磷酰胺100mg/d或靜脈應用0.5～1.0g/月，同時口服潑尼松0.5mg/（kg·d），CTX累積劑量為6～12g，一般不超過8g。一項平均隨訪11年的RCT研究顯示，CTX聯合激素能夠提高蛋白尿的緩解率為72%[8]，本觀察隨訪12個月后，CTX組患者的蛋白尿緩解率為70%，與該文獻報道一致。另一種為激素聯合CsA療法，國內為采用的CsA劑量為3～5mg/（kg·d），治療3個月后減量維持1年左右。但對于治療前腎活檢有明顯間質、小管病變者和（或）已有肌酐升高者應慎用。北美11個腎病中心的RCT研究應用CsA聯合小劑量激素治療IMN 6個月，蛋白尿的緩解率為75%，明顯優于對照組，本觀察隨訪6個月后，CsA組患者的蛋白尿緩解率為77%，與該文獻報道基本一致。但是在減藥后復發率高，遠期療效尚不確定。本觀察中有2例患者在減藥過程中病情復發。

本研究觀察顯示：激素分別與CsA及CTX聯合治療IMN，均能較好地緩解病情，尿蛋白定量及膽固醇水平較治療前明顯下降，血漿白蛋白較治療前顯著上升，差異均有統計學意義，但CsA組患者緩解所需的時間短，起效更快，治療3個月后CsA組緩解率就明顯高于CTX組，但隨著療程的延長，至12個月末時兩組的緩解率差異就無統計學意義，與國內部分學者[9-11]的研究結果相一致，我們考慮造成這一現象的原因是CsA可以通過調整劑量在短期內達到有效血藥濃度，而CTX尚未達到累計劑量所致。

兩組患者治療期間，CTX組患者白細胞較治療前明顯下降，差異有統計學意義，但兩組患者均為出現嚴重感染及肝、腎功能損害等副作用。而且隨著環孢素A用量的減少，患者血壓、高尿酸血癥、牙齦增生、體毛增多等均減輕或消失，不影響繼續治療[12]。

綜上所述，我們通過觀察發現：CsA和CTX對IMN的治療均有一定的效果，但兩組比較，CTX組患者的病情緩解發生遲于CsA組，在緩解率方面，觀察滿12個月時未見明顯的治療差異，但CsA組患者的復發率高于CTX組，對于這兩種藥物的遠期療效、延長腎臟長期存活率以及安全性方面，仍然需進一步的隨訪觀察。

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[1] 袁偉杰，黃潔波.環磷酰胺對兩性生殖系統毒性損傷的臨床研究進展[J].中國中西醫結合雜志，2010，11（7）：568-570.

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[5] 劉志紅，李志軍，吳燕，等.雷公藤多甙聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病前瞻性對照研究[J].腎臟病與透 析腎移植雜志，2009，18（4）：303-309.

[6] 楊楨華，劉倩，伍巧源，等.原發性腎小球疾病患者的腎臟病理與臨床特征[J].廣西醫科大學學報，2012，29（4）：571-572.

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[7] Scohieppati A，Perna A，Zamora J，et al. Immunousuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephritic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，18（4）：CDO04293.

[8] Jha V，Ganguli A，Saha TK，et al.A randomized， controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[J].Am Soc Nephrol，2007，18（6）：1899-1904.

[9] 李國富，劉婷，包蓓艷.環孢素A與環磷酰胺聯合激素治療膜性腎病的療效比較[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（6）：522-525.

[10] 劉繼承，安自民，張立存，等.環孢素A聯合激素治療膜性腎病的療效觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（13）：1910-1912.

[11] 李鑫宇，趙學智.環孢素A與環磷酰胺治療原發性膜性腎病療效的對比觀察[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（10）：906-908.

[12] 譚鶴長，黃向陽.環孢素A聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病31例臨床分析[J].臨床醫學工程，2010，17（7）：81-82.

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