藥物化學實驗合成美沙拉嗪的方法改進

許崇搖?韋貴云?黃興振

[摘要] 目的 探討藥物化學實驗合成美沙拉嗪的改進方法。 方法 通過改進實驗方法，以水楊酸為原料，控制硝酸硝化反應，在酸性條件下以鋅粉和鐵粉混合交替添加的辦法進行硝基還原。 結果 第一步反應得到5-硝基水楊酸收率為65%，美沙拉嗪的總收率為39%。 結論 改進后的合成方法簡單，實驗結果可靠，便于學生學習和掌握，可提高教學效果和質量。

[關鍵詞] 合成；美沙拉嗪；5-胺基-2-羥基苯甲酸；方法改進

[中圖分類號] R914 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）16-42-02

The improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments

XU Chongyao1 WEI Guiyun2 HUANG Xingzhen1

1.Guangxi Medical University， Nanning 530021， China； 2.Deptartment of Pharmacy， Maternity and Child Care Centre of the Guangxi， Nanning 530003， China

[Abstract] Objective To study the improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments. Methods Using salicylic acid as raw material， improving the methods by controlling the nitration reaction， zinc powder and iron powder with 5-nitro salicylic acid were added alternately under acid condition to reduce nitro group to amino group. Results The 5-nitro salicylic acid yield was 65% in the first step， and the total yield of mesalazine was 39%. Conclusion The improved synthesis method is simple and the results is reliable， which can facilitate students to learn and master， and improve the teaching effect and quality.

[Key words] Synthesis； Mesalazine； 5-Aminosalicylic acid； Improvement methods

美沙拉嗪（Mesalazine）又稱為5-氨基-2-羥基苯甲酸、5-氨基水楊酸等；為抗結腸炎藥，主要用于治療潰瘍性結腸炎、節段性腸炎等[1]。美沙拉嗪的合成實驗安排在本科藥物化學實驗教學中，其主要目的是使學生學習和掌握硝化反應、還原反應及其基本操作技能。實驗室中通常以水楊酸為原料，通過硝酸硝化得到5-硝基水楊酸，然后再用鐵粉進行還原來制備美沙拉嗪[2-3]，合成路線為：

由于該反應產率比較低，鐵粉還原后易形成鐵泥，結成塊黏在反應瓶底部，很難清洗，反應瓶均需特殊處理后才能再次使用，不利于學生的操作；因

此，我們探討采用鋅粉和鐵粉混合交替還原的辦法來解決這個問題，同時在硝酸硝化時采用濃硫酸和硝酸混合混酸法，硝化反應進行快，產率較高[4]，現報道如下。

1 實驗材料

1.1 儀器

攪拌器，X-5精密顯微熔點測定儀（未校正，北京和眾視野科技有限公司），水浴鍋，溫度計，三口燒瓶，錐形瓶，布氏漏斗，恒壓滴液漏斗，膠頭滴管，燒杯，抽濾瓶，量筒，pH試紙，濾紙，玻璃棒，回流冷凝管，乳膠管，玻璃管，彎形干燥管，玻璃塞，橡膠塞。

1.2 試劑

水楊酸，濃硝酸，濃鹽酸，鋅粉，鐵粉，濃硫酸，冰醋酸，氫氧化鈉，水，氨水，保險粉（連二亞硫酸鈉）。

2 實驗方法

2.1 5-硝基水楊酸的制備

原實驗操作方法：在反應燒瓶中加入13.8g水楊酸，35mL水，3mL冰醋酸，加熱攪拌，70℃下緩緩滴加18mL65%硝酸，控制溫度在70～80℃，保溫反應1h。停止反應，將反應液倒入150mL冰水中，放置1h后抽濾，用冰水洗濾餅；再將濾餅用150mL水，加熱至沸騰使全部溶解，趁熱抽濾，濾液充分冷卻析出固體，抽濾得淡黃色的5-硝基水楊酸，得約10g（55%），m.p.227～230℃。

改進后實驗操作方法：在反應燒瓶中加入13.8g水楊酸，35mL水，3mL冰醋酸，加熱攪拌，70℃下緩緩滴加預先已配好并用冰水浴冷卻的混酸（15mL 65%硝酸，3mL濃硫酸），控制溫度在70～80℃，保溫反應1h。停止反應，將反應液倒入150mL冰水中，放置1h后抽濾，用冰水洗濾餅；再將濾餅用150mL水，加熱至沸騰使全部溶解，趁熱抽濾，濾液充分冷卻析出固體，抽濾得淡黃色的5-硝基水楊酸，得約12g（65%），m.p.227～230℃。

2.2 美沙拉嗪的合成

原實驗操作方法：在反應瓶中加入50mL水，升溫至60℃，加6mL濃鹽酸，4g鐵粉，加熱至沸騰；交替加入8g 5-硝基-2-羥基苯甲酸（分4次加入），6g鐵粉（分3次加入），每次間隔5min。加畢，保溫反應1h。結束后加入10mL水，降溫至70℃，用40%氫氧化鈉調節pH至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液，攪拌下加入1.5g保險粉，抽濾，濾液用40%硫酸調節pH至2～3，抽濾，干燥得到粗品約5g（75%）。endprint

改進后實驗操作方法：在反應瓶中加入50mL水，升溫至60℃，加6mL濃鹽酸，4g鐵粉，加熱至沸騰；交替加入8g 5-硝基-2-羥基苯甲酸（分4次加入），鋅粉和鐵粉（3g鐵粉和3g鋅粉，各分2次交替加入），每次間隔5min。加畢，保溫反應1h。結束后加入10mL水，降溫至70℃，用40%氫氧化鈉調節pH至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液，攪拌下加入1.5g保險粉，抽濾，濾液用40%硫酸調節pH至2～3，抽濾，干燥得到粗品約5g（75%）。

2.3 美沙拉嗪的精制

向粗品中加80mL水，3.5mL濃鹽酸，加熱全溶后加入少量的活性炭，微沸5分鐘，趁熱抽濾，冷卻，濾液用氨水調至pH=2～3，析出固體，過濾，少量冷水洗滌，干燥，得美沙拉嗪精品約4g（60%），m.p.274℃。

3 結果與討論

3.1 水楊酸硝化的方法選擇

美沙拉嗪有多種合成方法，常見的有以苯胺為原料經重氮化偶聯再經還原得到的方法[3，5-6]，以水楊酸為原料經硝化再還原的方法[2，4，7]等，其中水楊酸硝化還原為傳統的經典合成方法，合成路線僅兩步反應，工藝流程簡單，結果穩定可靠，可以使學生得到有效的訓練。在硝化時采用濃硫酸和硝酸的混酸法，有較高的酸性和氧化性，硝化能力強，反應進行較快，控制好溫度可以有較高的產率[4]。5-硝基水楊酸收率為65%。

3.2 硝基還原的方法選擇

常用的硝基還原成氨基的方法有：用金屬加鹽酸還原，如鋅、鐵等，適合對酸穩定的化合物；還有用催化氫化[8]，如Pt、Ni等催化劑。鋅粉的還原性比鐵粉強一些，但單獨用鋅粉還原時，產率卻較低，可能是鋅粉容易與鹽酸反應放出氫氣，故一般用過量較多的鋅粉，但鋅粉的價格比鐵粉貴。鐵粉是弱還原劑，適合用于從芳香族硝基化合物制芳伯胺[9-10]，但其后處理比較麻煩[11-12]，鐵粉形成鐵泥黏在反應瓶底部不易清理；采用鋅粉和鐵粉混合交替還原的辦法，減少了鐵粉用量，后處理比單獨用鐵粉較為容易，反應收率也有保障，反應總收率為39%。

4 結論

本實驗結果表明，改進后的方法合成藥物美沙拉嗪的收率較為穩定，后處理也較為簡便，學生易于操作，可提高教學效果和教學質量。

[參考文獻]

[1] 柳汝明，吳斌，趙雨晉，等.美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎有效性及安全性的系統評價[J].中國藥房，2010， 21（44）：4201-4204.

[2] 尤啟東.藥物化學實驗與指導[M].北京：中國醫藥科技出版社，2013：87-91.

[3] 戴國華，費煒，徐子鵬.馬沙拉嗪的催化轉移氫化還原法合成[J].中國醫藥工業雜志，1988，29（10）：443-444.

[4] 譚載友，劉天穗，鄒更新，等.混酸法改進美沙拉嗪的合成[J].廣州化工， 2003，31（1）：37-38.

[5] 陳邦銀，張漢萍，曹蕾，等.抗結腸炎藥美沙拉嗪的合成及結構鑒定[J].華中科技大學學報（醫學版），2002，31（2）：163-164.

[6] 張瑋，張坤玲，杜娜.新型抗潰瘍性結腸炎藥物的合成研究[J].當代化工，2008， 37（1）：63-67.

[7] 肖夢媛.美沙拉嗪實驗室合成方法研究[J].科教導刊，2013（16）：186-187.

[8] 朱志慶，呂自紅，周聰穎.馬沙拉嗪的催化氫解法制備[J].中國醫藥工業雜志，1999，30（1）：8-9.

[9] 顏廷仁，武引文，耿慧琳，等.馬沙拉嗪合成工藝的改進[J].中國醫藥工業雜志，1994，25（12）：539-540.

[10] 孟江平，鄭霞.抗結腸炎藥美沙拉嗪的合成改進研究[J].重慶文理學院學報，2013，32（5）：73-75.

[11] 莫芬珠，史益強，趙次英，等.馬沙拉嗪的合成新方法[J].中國醫藥工業雜志，1997，28（8）：341-342.

[12] 任紅玉，李惠金，徐大江.抗潰瘍性結腸炎藥-馬沙拉嗪的合成[J].山東醫藥工業，1994，13（3）：9.

（收稿日期：2014-05-28）endprint