雅培公司利托那韋的專利布局及其對國內企業的啟示

胡敬東等

[摘要] 本文通過綜合運用STN、WPI和CNPAT數據庫進行檢索和分析，分析了作為利托那韋原研企業的雅培如何從化合物、藥物制劑、合成方法、聯合用藥、化合物晶型、新用途和前藥等幾個方面在全球和中國構建有層次的專利保護網。同時還對中國申請人利托那韋的相關重點專利進行了分析，以期在對比之下探尋國內相關生產企業研發突破口。

[關鍵詞] 利托那韋；專利；雅培

[中圖分類號] R978.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）16-147-06

Patents portfolio of Abbott's ritonavir and its enlightenment for domestic enterprises

HU Jingdong BIAN Zhijia YANG Qin ZHANG Huiyan

Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office， Beijing 100190， China

[Abstract] In this article， as the original researcher of ritonavir， how did Abbott construct gradational patent protection network in the world and China from several aspects ， including compounds， pharmaceutical preparations， synthesis， combination therapies， polymorphism of compounds， new uses and prodrugs， was analyzed by combinational utilization of STN， WPI and CNPAT databases. Meanwhile， several important patents applied by Chinese applicants were also analyzed， in order to explore the breakthrough of R&D; for those related domestic enterprises by comparison.

[Key words] Ritonavir； Patent； Abbott

利托那韋（Ritonavir）是由雅培公司開發的人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2 （HIV-2）天冬氨酸蛋白酶抑制，其口服溶液制劑于1996年首次被美國FDA批準上市[1-2]。目前，在美國已經被批準上市的利托那韋制劑包括利托那韋溶液、利托那韋軟膠囊、利托那韋片、利托那韋/洛匹那韋復方溶液、利托那韋/洛匹那韋復方片和利托那韋/阿扎那韋復方片，除利托那韋/阿扎那韋復方片由Matrix Labs LTD開發外，其余均為雅培公司產品[3]。在中國已經被批準上市的利托那韋制劑包括利托那韋軟膠囊、利托那韋片、利托那韋/洛匹那韋復方片、利托那韋/洛匹那韋復方溶液、利托那韋/洛匹那韋復方軟膠囊和利托那韋溶液，除利托那韋溶液由美吉斯制藥（廈門）有限公司開發外，其余亦均為雅培公司產品[4]。

世界衛生組織在2013年發將利托那韋/洛匹那韋列為3歲以下兒童一線抗逆轉錄病毒治療藥物，將利托那韋/洛匹那韋列為對成人和青少年進行二線抗逆轉錄病毒治療的首選增強型蛋白酶抑制劑之一[5]。在2009年，利托那韋/洛匹那韋復方制劑（Kaletra?）的全球銷量達到13.66億美元，位列當年抗感染藥銷量之首[6]。

利托那韋的上市為雅培公司帶來了豐厚的回報，而雅培公司為保護其利益，從化合物研發之初便開始構建專利網。時至今日，雅培公司已經基本上完成了利托那韋的專利布局。本研究希望通過對全球范圍和國內有關利托那韋的專利的分析，窺探雅培公司作為原研企業對利托那韋的全方位保護是如何進行的，同時也希望為國內制藥企業對知識產權的保護和規避專利侵權風險給出一點啟示。

1 雅培公司利托那韋的全球專利布局

1.1 檢索數據庫與統計方法

通過在STN（國際聯機檢索系統）數據庫中對涉及利托那韋的全球專利申請進行檢索，將獲得的數據導入WPI（德溫特世界專利索引數據庫），利用OPD（最早優先權日）、IPC（國際分類號）和CPY（公司代碼）等字段分別對全球的專利申請數據進行統計分析。

1.2 專利申請量趨勢

圖1 雅培公司涉及利托那韋專利申請量趨勢

從WPI數據庫中提取以雅培公司（包括其海外子公司）為申請人的專利申請共48項。可以發現，雅培公司自發現利托那韋的藥理活性后，幾乎每年都有一定量的申請，體現出雅培公司對該藥物的重視程度。

1.3 技術領域分布

圖2 雅培公司涉及利托那韋專利申請的技術領域分布（部分申請涉及兩個以上的技術領域）

圖2顯示了雅培公司在保護利托那韋這一藥物時的專利技術演進過程。從申請的絕對數量來看，雅培公司對利托那韋的保護重點主要集中化合物、藥物制劑和聯合用藥或組合物三個方面，這也是大部分小分子化合物藥物的主要發展路徑。但是，除了上述三個方面以外，某些申請量較少的領域也值得關注，因為這些領域同樣有可能制約著仿制藥物的發展或存在可能的仿制藥物突破口。

以下將按照時間順序和技術領域對雅培公司涉及利托那韋的重點專利技術逐一進行分析：

（1）化合物 WO9414436A1（申請日1993-12-16，未進入中國）。

該項專利申請請求保護具有如下結構的化合物及其制備方法，該化合物具有抑制逆轉錄蛋白酶的活性，并在說明書中給出了化合物（2S，3S，5S）-5-（N-（N-（（N-甲基-N-（（2-異丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）纈氨酰）氨基）-2-（N-（（5-噻唑基甲氧基羰基）氨基）-1，6-二苯基-3-羥基己烷（即利托那韋）的制備方法和結構確認。

其他涉及化合物的專利申請有：WO9721685A1、WO2004041818A1、US2004167123A1、WO2005058841A2、WO2005061450A2、US2005148623A1、WO2005061487A1、US2005159469A1和WO2008027932A2。

（2） 藥物制劑

將根據上述專利技術對雅培公司在中國涉及利托那韋的專利保護狀況進行分析。

（1）化合物專利

盡管雅培公司于1996年在中國申請了一項涉及利托那韋類似物的化合物專利，但是在其最終授權文本中，權利要求請求保護的范圍中并不包括利托那韋。換言之，利托那韋化合物本身在中國并無專利保護。

（2）藥物制劑專利

雅培公司在中國申請了一系列有關利托那韋藥物制劑的專利，涵蓋了溶液制劑、膠囊（包括軟膠囊）制劑和固體分散體。授權的藥物制劑專利中，權利要求的保護范圍普遍較大，有效的延長了利托那韋的專利保護期。

（3）化合物晶型專利

在前文中已提到雅培公司在1998年發現了利托那韋存在溶解性較差的利托那韋Ⅱ型結晶，與之相關的專利技術也進入了中國尋求專利保護，但目前僅有利托那韋Ⅱ型結晶本身獲得了專利保護。由于利托那韋Ⅱ型結晶本身的利用價值目前低于非晶形和Ⅰ型結晶（除制備成固體分散體外），所以雅培對這一系列申請中涉及非晶形和Ⅰ型結晶的專利技術十分在意，有兩件申請已經在駁回后進入了復審階段。一旦這兩件申請被授權，則涉及非晶形和Ⅰ型結晶的大量制劑或制劑的制備方法均被保護。

（4）利托那韋/洛匹那韋復方制劑

利托那韋/洛匹那韋的復方制劑是雅培公司目前的重要盈利藥品，在中國必然會采取嚴密的保護措施。目前，利托那韋/洛匹那韋的復方溶液制劑、膠囊制劑和固體分散體均已被授權保護。

由此可見，盡管利托那韋化合物本身在中國并沒有獲得保護，但是雅培公司在一系列在制藥過程中必然涉及的過程中設立了嚴密的專利保護體系，尤其是其在化合物晶型和復方制劑方面的專利保護鉗制了國內醫藥企業的仿制進程。

3 國內申請人專利分析

盡管國內申請人的申請量較少（共26件），且對利托那韋專利技術進行深入挖掘的申請并不多，但有幾項專利申請值得關注，有可能成為打破或繞開壟斷的關鍵點。

（1）CN1554647A（申請人：廈門大學，申請日：2003-12-24，授權公告日2006-03-29）。

該項專利中以芐氨醇與纈氨酸N-羧酸內酸酐縮合得到纈氨酰氨芐氨醇，纈氨酰氨芐氨醇與二叔丁基二碳酸酯反應得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇，叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇，再與5-羥甲基噻唑活化酯反應，接著水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇，在三光氣（BTC）作用下與異丙基噻唑甲胺反應，得到最終產物利托那韋，該合成路線省去了纈氨酸的酯化保護羧基和水解去保護步驟，反應專一性強。反應中省去了兩次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。

（2）CN101967130A（申請人：廈門市亨瑞生化有限公司，申請日：2010-07-02，授權公告日：2012-12-26）。

該項專利中以（2S，3S，5S）-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1，6-二苯基己烷與5-噻唑基甲基-4-硝基苯基碳酸酯經親核取代反應制得，該反應減少了反應步驟和中間產物分離所帶來的時間消耗，提高了收率而不影響產物的純度和質量。

（3）CN102898398A和CN102898399A（申請人：上海迪賽諾藥業有限公司，申請日2011-07-27）。

上述兩項專利申請分別請求保護利托那韋Ⅰ型結晶和Ⅱ型結晶的制備方法，相對于雅培公司的制備方法，這兩項專利申請的方法簡單而不需要特殊的設備，工藝穩定且成本低，有利于工業化大規模生產。若這兩項專利申請被授予專利權，則在制備方法上有效避開了原研企業的專利壁壘。

4 總結與啟示

本文利用STN、WPI和CNPAT數據庫對雅培公司有關利托那韋的專利技術進行了分析，研究利托那韋的專利技術狀況和一些重要的專利申請，有利于了解跨國醫藥巨頭是如何利用專利層層保護自己的利益，也可以從中探尋如何避開專利壁壘的途徑。

作為原研企業的雅培在對利托那韋的保護上不遺余力，不僅從化合物、化合物合成方法和藥物制劑中常規思路進行了保護，同時還對其生產、使用過程中發現的晶型和聯合用藥問題進行了深入的研究，并積極的謀求對上述發現的專利保護，這種專利保護無疑大大延長了利托那韋相關技術的專利保護期。在雅培公司的專利壁壘構建完成后，無論是其他國外大型醫藥企業還是國內醫藥企業，都難以實現突破，這也是國內申請人積極性普遍不高的重要原因。

但是，再嚴密的專利保護體系也有可能出現漏洞，依然可以在原研企業的專利保護范圍外尋求規避侵權和進一步的創新。根據上文對利托那韋專利狀況的分析，我們可以獲得以下幾點啟示。

（1）利托那韋化合物及其合成方法并未在中國進行保護，從國內涉及其合成方法的專利技術來看，仍有很大的改進空間。較少的工藝步驟和更優的合成中間體等均是可以進行優化的途徑。同時，在采用新的方法合成利托那韋時，可能會涉及的異構體雜質亦是需要關注的對象。

（2）利托那韋Ⅱ型結晶的出現導致藥物的有效性和穩定性受到威脅，盡管雅培公司很快意識到了這個問題并申請了一系列的專利，但僅有Ⅱ型結晶本身已被授權。國內企業可以適當關注上述專利申請的審查狀態，并從控制Ⅱ型結晶的角度進行技術創新。同時，盡管Ⅱ型結晶溶解性較差，但目前不能排除其可以用于制藥的可能性，國內企業也同樣可以從改善Ⅱ型結晶生物利用度的角度進行突破。此外，更為簡單的晶體制備方法也是值得關注的領域。

（3）由于雅培公司在利托那韋藥物制劑的方向進行了充分的保護，授權的專利中往往涉及較大的保護范圍，這為仿制藥的生產造成了巨大的難度。但藥物制劑領域的可變性強于化合物本身，國內企業可以加大對藥物制劑的研發，尤其注意目前的熱門劑型和復方劑型。

（4）藥物聯用屬于技術門檻相對較低但往往能夠大幅度改善藥物治療效果的研究方向之一，這類申請以高校和科研院所居多。國內企業可以積極與高校和科研院所合作，探尋與利托那韋聯合給藥的新方式。

在中國，涉及利托那韋最早的專利保護將在2017年過期，但雅培公司后續的專利保護依然為仿制藥企業設置了重重關卡。如何突破專利壁壘將是未來10年內的一項難題，希望本文能夠給國內企業帶來一點啟示。

[參考文獻]

[1] Clercq ED.Antivirals：past，present and future[J].Biochem Pharmacol，2013，6：727-744.

[2] 陶佩珍.抗艾滋病病毒藥物研究進展[J].中國新藥雜志，2002，11：842-846.

[3] 數據來自美國食品藥品監督管理局網站：http：//www.fda.gov.

[4] 數據來自國家食品藥品監督管理局網站：http：//www.sfda.gov.cn.

[5] World Health Organization.Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection[EB/OL].Geneva，Switzerland：WHO Press，2013.

[6] 陳本川，陳歷勝.2009年世界最暢銷的200種處方藥（續三）[J].醫藥導報，2011，30（4）：I-I.

[7] Bauer J，Spanton S，Henry R，et al.Ritonavir：an extraordinary example of conformational polymorphism[J].Pharm Res，2001，6：859-866.

[8] 任惟，孫錦繡.藥物多晶型對藥物制劑的影響[J].醫藥前沿，2013，18：53-55.

（收稿日期：2014-5-23）