非生物型人工肝治療兒童急性肝衰竭的療效分析

陶金好 陳偉明 胡靜 賀駿 馬健 陸鑄今 陸國平

(復旦大學附屬兒科醫院重癥醫學科，上海 201102)

目前，對兒童急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)比較公認的定義為:無已知慢性肝病的患兒出現嚴重的以急性肝功能受損為主的多系統紊亂，伴或不伴與肝細胞壞死有關的腦病［1］。急性肝衰竭患者如不進行肝移植，其病死率可達70%［2］。人工肝是目前治療ALF的重要手段之一。該方法通過血液凈化技術清除各種有害物質，代償肝臟相應的功能，并在維持內環境穩定的情況下，使肝細胞得以再生，直至自體肝臟功能恢復或有條件進行肝移植。人工肝在成人ALF中的應用研究較多，而在兒童ALF中的應用較少，目前尚無統一的治療方案。本研究探討了非生物型人工肝在兒童ALF治療中的應用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月—2013年7月復旦大學附屬兒科醫院收治的ALF患兒47例，符合ALF的診斷標準［1，3］，其中17例患兒采用常規內科綜合治療(對照組)，30例患兒在常規內科綜合治療基礎上采用非生物型人工肝治療(研究組)。對照組中，男性11例，女性6例;年齡1個月～12歲，中位年齡9個月;病程2～21 d，平均病程9 d。研究組中，男性21例，女性9例;年齡4個月～13歲，中位年齡13.5個月;病程1～23 d，平均病程9 d。2組患兒性別、年齡、病程差異無統計學意義(P＞0.05)。入院后結合患兒的臨床特點，進行肝炎病毒篩查，TORCH，EB病毒抗體、EB病毒DNA、自身性免疫肝炎、血尿串聯質譜、銅藍蛋白的檢測，毒物鑒定等，部分患者行肝穿刺活體組織檢查。通過電話隨訪患兒出院后3個月內的生存情況。

1.2 治療方法

1.2.1 常規內科綜合治療 采取保護肝細胞、促進肝細胞再生、改善微循環、調節微生態和免疫狀態、加強全身支持、監護和維護臟器功能、防治并發癥等治療措施。

1.2.2 非生物型人工肝治療 采用Prsimaflex型血液凈化機(瑞典金寶公司)治療。經患兒股靜脈或頸內靜脈置入雙腔透析導管(根據體質量選擇管徑，一般為6～11 F)，治療前用肝素鹽水或血漿預沖管路及濾器;治療初期采用0～10 U/(kg·h)肝素維持患兒凝血功能，并每小時監測1次活化凝血時間(activated clotting time，ACT)，根據ACT調整肝素維持量。治療前后監測血常規、凝血功能、肝腎功能、電解質、血氣、血糖。血漿置換采用新鮮冰凍血漿、白蛋白(albumin，ALB)。根據患兒紅細胞壓積(hematocrit，HCT)及體質量計算血漿容量:血漿容量=(1－HCT)×體質量(kg)×1000/13。每次置換量為1.5～2倍血漿容量，設置血流速度為3～5 mL/(kg·min)，治療2～3 h，置換前給予地塞米松及葡萄糖酸鈣預防過敏反應。連續靜–靜脈血液濾過(+透析)治療(置換液采用改良Port配方，透析液采用腹膜透析液)。血液灌流設置血流速度3～5 mL/(kg·min)，透析和濾過速度 35～45 mL/(kg·h)，超濾速度 0～5 mL/(kg·h)，治療 2～3 h。雙重血漿置換設置血流速度3～5 mL/(kg·min)，血漿泵速度為血流速度的25%，血漿成份分離泵速度約為血漿泵速度的20%，完成后補充ALB。

1.3 觀察指標 比較研究組患兒治療前后血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、凝血酶原活度(prothrombin time activity，PTA)、國際化標準比值(international normalized ratio，INR)、ALB 等指標，以及2組患兒的病死率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析，正態分布的計量資料采用表示，非正態分布的計量資料采用P50(P25，P75)表示，分別采用配對t檢驗、Wilcoxon符號等級檢驗進行治療前后的比較。計數資料采用率表示，采用卡方檢驗進行比較，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 年齡特征及病因分析 47例ALF患兒中≤1歲患兒23例、1～3歲10例、≥3歲14例。≤1歲患兒病因不明10例(43.48%)，巨細胞病毒感染7例(30.43%)，EB 病毒感染3 例(13.04%)，腸道病毒感染2例(8.7%)，細菌感染1例(4.35%)。1～3歲患兒病因不明 2例(20%)，EBV感染 4例(40%)，巨細胞病毒感染、線粒體肌病、瑞氏綜合征、藥物性肝衰竭各1例(10%)。≥3歲患兒病因不明4例(28.57%)，肝豆狀核變性、瑞氏綜合征、藥物性肝衰竭各2例(14.29%)，巨細胞病毒感染、腸道病毒感染、菌菇中毒、糖原累積病例各1例(7.14%)。47例患者中不明原因 ALF共 16例(34%)。

2.2 病情轉歸 47例ALF患兒住院期間好轉17例，病死21例，自主出院9例。出院后3個月內，好轉病例均存活，自主出院的9例患兒均病死。病死的30例(63.8%)患兒中，研究組17例，對照組13例，2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 研究組治療前后血生化及凝血功能指標的比較 研究組30例患兒共進行血漿置換治療60次，連續靜–靜脈血液濾過(+透析)治療28次，雙重血漿置換治療1次，血液灌流治療1次。治療后血生化及凝血功能指標均較治療前改善(P＜0.05)，見表1。

表1 研究組治療前后血生化及凝血功能指標比較()

表1 研究組治療前后血生化及凝血功能指標比較()

注:與治療前比較，1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

2.4 不良反應 血漿置換治療過程中常規補充鈣劑和激素，患兒出現3次輕度過敏反應，未出現溶血、出血、休克、肢體麻木、抽搐等反應。連續靜–靜脈血液濾過(+透析)治療過程中，出現2次堵膜，6次血管通路穿刺點滲血，皆發生在人工肝治療開展初期，經及時處理后未影響繼續治療。

3 討 論

ALF是由各種因素引起的肝細胞的嚴重損害，導致其合成、解毒以及生物轉化等功能發生嚴重障礙，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水為主要表現的臨床綜合征。ALF的發生機制尚不清楚，其預后差，病死率高，本研究中47例患兒入院后雖經積極治療，病死率仍達63.8%。

兒童ALF發病率與年齡有關，本研究中≤1歲的患兒多于≥3歲的患兒，與國外的報道［4］一致。此外，兒童ALF的病因也與年齡相關。在歐美地區，嬰幼兒ALF的病因以代謝性疾病為主，而大齡兒童以病毒感染、藥物、自身免疫性肝炎為主［8-10］。本研究中不同年齡患兒的病因構成與上述研究基本一致。但仍有18% ～74%ALF病因不明［4-7］。本研究34.0%患兒ALF病因不明，可能與目前對嬰幼兒ALF的診斷手段有限有關，如大部分遺傳代謝性疾病未能被明確診斷。由巨細胞病毒感染引起的ALF位列已知病因的第1位，因此，巨細胞病毒感染的預防和阻斷是嬰兒ALF內科治療的關鍵之一。

人工肝支持系統分為生物型、非生物型和混合型。非生物型人工肝有多種血液凈化方式，包括血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿置換、血液透析濾過、連續性腎替代治療、血液透析吸附系統以及分子吸附再循環系統等。目前，非生物型人工肝是治療ALF最常用的模式［11］，在成人ALF治療中被廣泛應用，療效已得到肯定［12-14］。目前，對兒童ALF尚無統一的治療方案。本研究結合患兒病情及病理生理特點，采用以血漿置換為基礎的治療方案，對于生命體征較穩定的ALF患兒，應用單純血漿置換或血漿置換聯合血液灌流;對于肝腎綜合征、嚴重水電解質紊亂及酸堿平衡失調等患兒，應用血漿置換聯合血液濾過(+透析)治療方案。研究組患兒經人工肝治療后TBIL水平明顯下降，但再次復查時略有回升，尤其在預后差的患兒中更明顯，這可能與人工肝治療僅將血液中的膽紅素有效清除，而血管外的組織間隙中的膽紅素不能被迅速清除，且受損的肝細胞功能不能完全恢復有關。同時，人工肝治療后凝血指標雖有改善，但幾天后復查明顯下降，預后差的患兒更明顯，這是因為血漿置換給予外源性的凝血因子，而由于肝細胞的大面積壞死造成內源性凝血因子的合成減少，提示一次人工肝治療的作用有限且短暫，需反復、多種方式應用。

此外，本研究發現，研究組患兒病死率低于對照組，但差異無統計學意義，可能與樣本數較少有關，也可能與非人工肝替代治療的局限性有關，或與人工肝治療的次數和組合方式有關。在目前肝移植不能有效開展的情況下，對于肝功能損傷嚴重、需要進行肝移植治療的患兒或有可能通過非手術治療恢復肝功能的患兒，人工肝是非常有效的輔助治療方法。

綜上所述，非生物型人工肝是一種治療兒童ALF的有效方法，可改善患兒生化指標、凝血功能及預后。因本研究僅采用了回顧分析的方法，且樣本較少，因此尚存在一定的局限性，對于非生物型人工肝治療的更好的模式、最佳頻次、組合方式等，尚有待進一步研究和總結。

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