阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死

許啟伍

（銅陵市立醫院神經內科，安徽 銅陵 244000）

目前進展性腦卒中的定義仍有爭議，現國際普遍采用歐洲進展性卒中研究組（European Progressing Stroke Group，EPSS）的標準。阿司匹林用于急性腦梗死（ACI）的療效已被證實。2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》推薦對于不符合溶栓且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發病后盡早給予口服阿司匹林治療［1］。但在臨床工作中，經常遇到ACI患者在正規使用阿司匹林治療后，病情仍逐漸加重，常造成嚴重而持久的神經功能損害，嚴重地影響預后，故進展性腦梗死的治療在臨床上仍是一大挑戰性的任務。因此尋找有效的治療方法尤為重要。本研究對使用阿司匹林后病情仍加重的急性進展性腦梗死（APCI）患者加用氯吡格雷治療，取得一定療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2008年1月至2013年 6月在銅陵市立醫院神經內科診治的75例APCI患者，男50例，女25 例，年齡 58～86 歲，平均（66.5±10.5）歲。 75 例患者按隨機數字表法分為2組，治療組 36例，對照組39例。2組患者的基線資料比較差異無統計學意義（均 P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 2組患者的基線資料比較

入選標準:1）所有患者均符合2005年《中國腦血管病防治指南》［2］的診斷要點。2）所有患者均在確診后（發病24 h內）立即口服阿司匹林300 mg，但仍出現腦梗死病情進展。3）APCI的診斷采用EPSS定義法［3］:即采用 SSS評分系統，在發病最初3 d內任何 2次連續評估，上運動、下肢運動、眼球運動、意識水平 4項中有任何1項 ＞2分的加重和 （或）語言功能項中有＞3分的加重。4）病情加重時，所有患者均復查頭顱CT以排除腦梗死后出血性轉化引起的病情加重。5）血小板計數、凝血酶時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間均正常。6）患者及家屬知情同意。

排除標準:1）因發熱、感染、血壓過低、電解質紊亂、深靜脈血栓形成等原因引起病情加重者。2）合并嚴重心、肺、肝腎功能障礙者。3）有出血或出血傾向者。4）有明顯腦水腫者。5）新近手術者。6）嚴重的高血壓病者:收縮壓＞185 mmHg和（或）舒張壓＞110 mmHg。7）患者有心腦血管疾病史，本次卒中前已服用阿司匹林、氯吡格雷和（或）華法令者。

1.2 研究方法

2組患者均自確診腦梗死時（發病24 h內）予以口服阿司匹林，但仍出現腦梗死病情進展。在發現病情加重時，治療組在阿司匹林（意大利Bayer HealthCareManufacturingS.r.l公司生產，批號:bta6k95、bj0832f）基礎上加用氯吡格雷（法國Sanofi Winthrop Industrie 公司生產，批號:1947、0911158、La68）口服治療（首劑 150 mg·d－1，次日起 75 mg·d－1，共用 6 d）；對照組繼予阿司匹林300 mg·d－1治療。2組患者均使用依達拉奉、腦細胞保護及活血化瘀類中藥等治療。所有患者均口服阿托伐他汀40 mg·d－1。同時對2組患者的合并癥和并發癥給予相應處理。

自病情加重時起每6 h進行1次SSS評分，直至患者病情達高峰，此時的SSS分值定義為病情達高峰時的SSS評分，這一過程所持續的時間定義為病情進展持續時間。 此外，在入院初及發病后2周對每例患者進行SSS評分。治療過程中密切觀察有無出血事件。

1.3 統計學方法

應用SPSS11.5軟件進行統計分析。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的病情進展情況

治療組的病情加重程度較對照組顯著減輕，病情進展持續時間亦較對照組顯著縮短。病情進展達高峰時，治療組的 SSS評分高于對照組，發病后 2周治療組的SSS分值也高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。 見表 2。

表2 2組患者的病情進展情況比較

表2 2組患者的病情進展情況比較

組別 n 病情進展持續時間t/h 入院時SSS評分/分 病情達高峰時的SSS評分/分 發病后2周的SSS評分/分治療組 36 46.2±16.5 27.5 ±3.3 24.0±4.8 25.6±4.5對照組 39 77.5±24.4 29.6 ±1.3 20.3±5.6 22.2±5.1 tP 6.26 1.78 3.03 3.13＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01

2.2 不良反應

治療組中有1例78歲女性患者在使用阿司匹林聯合氯吡格雷治療后第 4天（當時該患者病情已停止進展）出現雙下肢皮膚少量瘀點，立即復查血常規、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間及肝腎功能，均未見異常，予以停用氯吡格雷并繼續阿司匹林治療，出院時患者的皮膚瘀點消退，神經系統病情平穩。除此例外，治療組余35例均未出現不良反應。治療組18例患者在使用阿司匹林聯合氯吡格雷治療后，復查血常規、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間及肝腎功能，均未見異常。在聯合治療后的第 6—8天，治療組31例患者行頭顱MRI檢查、6例行頭部CT復查，均未見顱內出血。

3 討論

進展性腦梗死臨床常見，目前對于APCI的發病機制尚無定論，認為APCI為多種原因、多種病理機制所產生的一種臨床表現。腦梗死后早期（＜72 h）神經功能損害的加重是由于梗死本身機制的作用，引起缺血半暗帶進一步損傷的結果；而晚期病情進展則多由全身因素所致，如發熱、感染、深靜脈血栓形成等［4-5］。本研究所收集的病例均在發病后72 h內出現病情加重，且基本排除了由全身因素引起的病情加重之可能，故腦梗死進展的病因考慮多為腦血管病變本身所致。然而，由于對相關進展病因（如顱內動脈狹窄、不穩定斑塊）的研究資料的缺乏，尚不能確定本組患者卒中進展的具體病因，為本研究缺陷。

對于APCI的治療，各國的卒中指南均未給出明確的治療方案。有文獻［6-7］報道對伴有頸內動脈狹窄的APCI患者可急診行頸動脈內膜切除術，但手術風險大，術后死亡率高。根據2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦，目前只有溶栓治療、抗血小板治療對腦梗死有肯定的療效［1］。APCI受時間窗限制不能行溶栓治療，故采用抗血小板聚集治療是切實可行的方法。本研究所有患者均在發病后24 h內口服阿司匹林治療，但仍出現病情加重。其中治療組在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷治療，結果發現治療組的病情進展時間較對照組顯著縮短，病情加重程度也較對照組輕，提示聯合使用阿司匹林和氯吡格雷這兩種抗血小板藥物可治療APCI。一個近期的多中心臨床研究［8］發現，與單用阿司匹林相比，雙重抗血小板治療（阿司匹林聯合氯吡格雷，共用7 d）能顯著減少急性缺血性卒中患者顱內動脈中的微栓子信號，從而阻止近期復發。

腦梗死早期病情進展的原因是由于梗死本身機制的作用，導致腦血栓擴大，血小板活化是腦梗死發生發展的中心環節之一。國內外研究［9-10］表明，在腦梗死急性期血小板高度活化，使用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）能降低血小板活化程度。抗血小板藥物目前使用最多的是阿司匹林，它能不可逆地抑制血小板環氧化酶，阻斷血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷則主要通過選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結合，進而阻斷ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，最終抑制血小板聚集。與阿司匹林相比，氯吡格雷對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用更明顯。因此從機制上分析，兩藥合用可以彌補單用阿司匹林的不足，在腦梗死急性期加強抗血小板作用，支持本研究結果。

綜上所述，對于正規使用阿司匹林治療后仍有病情進展的ACI患者，可在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷。阿司匹林聯合氯吡格雷治療能在一定程度上阻斷腦梗死的進展，防止病情進一步加重。但本研究也存在一定程度的局限性如樣本量少、對病情的復發無追蹤及急性缺血性腦梗死未經病因和發病機制的分型等。

［1］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010［J］.中華神經科雜志，2010，43（2）:146－153.

［2］饒明俐.中國腦血管病防治指南［M］.北京:人民衛生出版社，2007:46－47.

［3］Birschel P,Ellul J,Barer D.Progressing stroke:towards an internationally agreed definition［J］.Cerebrovasc Dis,2004,17（2/3）:242－252.

［4］Karepov V G，Gur A Y，Bova I，et al.Stroke－in－evolution:infarct－inherent mechanisms versus systemic cause ［J］.Cerebrovasc Dis,2006，21（1/2）:42－46.

［5］徐雪冬，徐依成，胡文立.進展性缺血性卒中相關危險因素分析［J］.腦與神經疾病雜志，2009,17（1）:58－61.

［6］Capoccia L，Sbarigia E，Speziale F，et al.The need for emergency surgical treatment in carotid－related stroke in evolution and crescendo transient ischemic attack ［J］.J Vasc Surg,2012,55（6）:1611－1617.

［7］Rerkasem K,Rothwell P M.Systemmatic review of the operative risks of carotid endarterectomy for recently symptomatic stenosis in relation to the timing of surgery［J］.Stroke,2009,40（10）:e564－e572.

［8］Wong K S,Chen C,Fu J,et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute spmptomatic cerebral or carotid artery stenosis（CLAIR study）:a randomised,open－label,blinded－endpoint trial［J］.Lancet Neurol,2010,9（5）:489－497.

［9］Marquardt L,Anders C,Buggle F,et al.Leukocyte－platelet aggregates in acute and subacute ischemic stroke［J］.Cerebrovasc Dis,2009,28（3）:276－282.

［10］Tsai N W,Chang W N,Shaw C F,et al.Serial change in platelet activation markers with aspirin and clopidogrel after acute ischemic stroke［J］.Clin Neuropharmacol,2010,33（1）:40－45.