藥學專業本科生課程中加強氟化學教學內容的意義

雷新勝　張偉

[摘 要]隨著有機氟化學的不斷發展，化學家已開發了許多將氟原子或含氟基團引入到小分子中的有效方法。為適應當前藥學專業人才的培養，在藥學專業本科生課程中，適當增加有關氟化學方面的知識是非常有必要的。授課教師可以從新概念、新方法和新應用等方面加強這部分教學工作，為培養適應現代新藥研發的藥學人才做出應有的貢獻。各藥學相關院系可據自身情況在《藥物化學》、《有機化學》或《有機合成》等傳統課程中增加部分章節，有條件的也可獨立開設專門的課程。

[關鍵詞]氟化學 教學 本科生教育

[中圖分類號] G642 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-3437（2014）15-0153-03

到目前為止，臨床使用的含氟藥物已經超過了180個，氟原子或含氟基團在生物有機和藥物化學中的重要性由此可見一斑。[1，2]隨著有機氟化學的不斷發展，化學家已開發了許多將氟原子或含氟基團引入到小分子中的有效方法。為適應當前藥學專業人才的培養，在藥學專業本科生課程中，適當增加有關氟化學方面的知識是非常有必要的。近年來，筆者嘗試在藥學及相關專業的《有機合成》課程中增加“藥物化學中的氟化學”一章，該部分內容在教學中獲得了較好的反響。在此，本文簡要闡述氟原子或含氟基團在藥物化學中的作用并輔以應用實例，期望能引起藥學專業教學和科研工作者的關注。

一、氟原子的氫模擬效應

氟是原子半徑第二小的化學元素。氟原子的范德華半徑為1.47■，僅比氫原子的半徑大20%左右；碳-氫鍵鍵長約為1.087 ■，而碳-氟鍵鍵長約為1.382■，只增加了0.295 ■。從原子體積方面看，與其他元素相比，氟與氫具有更好的相似性。由于這種相似性，通常生物體內的酶無法區分天然底物及其碳-氫被碳-氟取代的類似物，此為氟原子的氫模擬效應（Mimic effect）。一個著名的例子是乙酰輔酶A和氟代乙酰輔酶A均可以被檸檬酸合成酶轉化為檸檬酸和相應的氟代檸檬酸，即檸檬酸合成酶對二者無法區分[3]，這是氟原子氫模擬效應的重要體現。

二、氟原子的阻斷效應

小分子藥物進入體內后，其分子結構中某些位置上的碳-氫鍵，由于受到體內細胞色素P450酶的氧化代謝（羥基化）作用而導致藥物代謝過快失活，不能獲得滿意的療效。由于碳-氟鍵要比碳-氫鍵更為牢固（解離能：C-F 108.1 kcal/mol；C-H 103.1 kcal/mol），這時如果策略性地用碳-氟鍵代替相應的碳-氫鍵，則可以防止活性分子在體內過快代謝而失活，從而提高代謝穩定性，這體現了氟原子的阻斷效應（Block effect）。例如，維生素D3分子中24位的亞甲基（CH2）在體內易羥基化而失活，將其用CF2取代后，代謝穩定性大為提高。[4]

三、氟原子的氫鍵作用

氟原子核外周有3對孤對電子，顯強電負性，可作為氫鍵的受體。它與酸性較強的羥基氫或酰?；械牡蠚淙菀仔纬煞肿觾然蚍肿娱g氫鍵（Hydrogen bond）。這可以從許多酶-小分子晶體復合物結構中得到證實，如彈性酶（elastase）與含氟多肽抑制劑（acetyl-Ala-Pro-Val-Val-difluoro-phenylethylacetamide）的晶體復合物結構顯示：小分子中的1個氟原子與彈性酶57位組氨酸中咪唑氮原子距離（N-H-F）為2.8 ■，說明抑制劑中的氟原子與此處氮上的氫形成了氫鍵。[5]

四、氟原子的構象鄰位交叉效應

氟原子的強電負性使得碳-氟鍵的成鍵軌道處于相對較低能級，成鍵電子對較難填充到其他鄰位的反鍵軌道上，但是其反鍵軌道卻較易接受鄰位成鍵軌道的電子對，這種特性常常對分子構象產生影響，導致氟原子與鄰位的氧、氮等原子在優勢構象中往往處于鄰位交叉式，這就是氟原子的鄰位交叉效應（Gauche effect）。

例如，在關于含有脯氨酸的天然活性肽的構象研究中，若將天然的脯氨酸改用4R-氟代脯氨酸， 1H NMR光譜分析結果提示，4R-氟代脯氨酸采取了C4-H-exo型優勢構象，即供電子的C5-H鍵與拉電子的C4-F鍵處于反式共平面而導致C4-F鍵與C5-N鍵處于鄰位交叉式構象；而4S-氟代脯氨酸采取了C4-H-endo型優勢構象，這同樣是由于■-H軌道上的成鍵電子對與空軌道■-F相互作用的結果，從而表現為C4-F鍵與C5-N鍵處于鄰位交叉式。[6]

五、氟原子或含氟基團的誘導效應

由于氟元素是電負性最強的元素，因此將氟原子引入到化合物中，可通過電子誘導效應（Induced effect）對化合物的酸、堿性產生很大影響。對酸性基團，如羧酸基鄰位引入氟原子，能夠增強化合物的酸性；對堿性基團，如氨基鄰位引入氟原子，則可降低化合物的堿性。即使氟原子距離極性官能團（羧酸基或氨基）較遠，仍可通過σ鍵傳遞氟的電子效應。

例如，在研究II型碳酸酐酶 （Carbonic anhydrase II，一種鋅離子金屬酶）抑制劑時發現，甲磺酰胺的pKa為10.5，與酶的結合常數Ki為105 nM；而三氟甲磺酰胺的pKa為5.8，與酶的結合常數Ki為2.0 nM。活性提高的原因是甲磺酰胺的甲基氫被3個氟取代后，顯著增強了磺胺氮上氫的酸性，使其易脫質子而產生磺胺負離子，從而有利于與鋅離子的配位結合。[7]

六.氟原子或含氟基團的立體效應

氟原子雖然具有很好的氫模擬效應，但當同碳上的氫被多個氟取代后，體積發生明顯改變。如當甲基上的氫被氟取代后，CH2F的Taft立體參數Es增加20%；CHF2的Es增加50%；CF3的Es增加90%。有學者估算CF3的體積與異丙基大致相當，這反映了氟原子或含氟基團的立體效應 （Steric effect）。這種效應在1，1-二取代聯苯類化合物的阻轉異構能壘差別中有鮮明的體現。1，1-二甲基聯苯的阻轉異構能壘為338.2 kcal/mol，1-甲基-1-異丙基聯苯的阻轉異構能壘為388.7 kcal/mol，而1-甲基-1-三氟甲基聯苯的阻轉異構能壘為384.6 kcal/mol。在藥物設計中，可以利用氟原子或含氟基團的這種立體效應來調控分子的藥效構象，以提高小分子對受體的親和力。[8]

七、氟原子或含氟基團的親脂效應

藥物分子在體內的吸收與分布主要取決于藥物的親水性/親脂性平衡及在體內的離子化程度。大多數藥物只有具有合適的脂溶性，能透過生物膜，才能發揮藥效。衡量藥物候選物的脂溶性通常用log P（衡量藥物的脂水分配系數）與log D（衡量藥物在不同pH條件下的脂水分配系數）等參數來表示。研究表明，對于氟取代的脂肪鏈狀分子，尤其是附近有羥基或氨基等極性官能團時，脂溶性增加相當明顯。如將羥基鄰位的氫原子替換為氟原子時，其脂溶性log D平均可增加0.2；而將羥基鄰位的甲基替換為三氟甲基時，相應的脂溶性log D增加0.6。這些都反映了氟原子或含氟基團的親脂效應（Lipophilic effect）。這種效應可用于藥物分子的結構改造工作。研究表明，白三烯受體拮抗劑分子末端的脂肪氨基部分親脂性越強，細胞滲透性越好，雖然理論上可以通過延長碳鏈以提高親脂性，但是隨著碳鏈增長也會導致其與受體間的結合降低；而對碳鏈上的氫進行多氟取代后，既增加了親脂性又不顯著增大碳鏈體積，與母體化合物相比，其氟代類似物體內活性平均增加了10倍。[9]

八、碳-氟鍵與蛋白質中的極性官能團的偶極相互作用

除了氟原子的氫鍵作用外，大量的蛋白質與含氟小分子配體晶體復合物結構還提示：碳-氟鍵與蛋白質中周圍的氨基酸殘基存在明顯的偶極相互作用（C-F Bond-Protein Dipolar Interaction），這種作用為含氟藥物與它的靶蛋白結合提供了額外的穩定性。這是由于碳-氟鍵可以與周圍的氨基酸殘基如羰基、胍基甚至是氨基酸ɑ位的C-H等可極化的鍵發生了偶極-偶極相互作用。例如，絲裂原活化蛋白激酶（p38 Map kinase）及其含氟抑制劑的晶體復合物結構顯示：抑制劑中的氟與激酶104位亮氨酸的酰胺羰基碳距離只有3.1■，這說明碳-氟鍵與該羰基存在偶極-偶極相互作用。

九、作為電子等排體的氟原子或含氟基團

前文已表述了氟原子的氫模擬效應，即從原子體積方面看，氟可以作為氫的電子等排體；而從鍵的極性和氫鍵供體角度看，氟也可作為羥基的電子等排體。肽類藥物由于酰胺鍵可被體內的水解酶裂解而易失活；另外，酰胺鍵具有部分雙鍵性質，導致酰胺鍵兩端的基團常常處于類順式（cisoid）或類反式transoid）構型。因此，人們也常用順式或反式的氟代烯烴作為酰胺鍵的電子等排體。這種電子等排體一方面模擬了酰胺鍵的偶極矩大小、方向和羰基氧的氫鍵受體作用，另一方面由于烯烴的雙鍵性質而變得更加剛性和抗酶水解性。

對于核酸類藥物，由于磷酯鍵（P-O-C）、磷酐鍵（P-O-P）容易水解斷裂而失活，人們開發了用CF2作為上述二者中氧原子的電子等排體，從而防止相應鍵的水解斷裂。為了研究水解酶如絲氨酸、天冬氨酸蛋白酶或金屬蛋白酶的抑制劑，人們常常采用過渡態模擬物的設計思想。由于三氟甲基酮容易形成相應的比較穩定的水合物，該水合物可以有效地模擬酯水解時的四面體過渡態，因而三氟甲基酮在這些酶抑制劑研究中也得到了廣泛應用。

十、氟在藥物化學方面的其他用途

除上述內容外，氟元素在核磁共振技術及正電子發射型顯像技術方面也有廣闊的應用空間。這些技術可以提供關于活性肽或蛋白質的結構、空間取向、構象變化等方面的信息，以及用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、病情判斷、療效評價、臟器功能研究和新藥開發。

結論

隨著氟化學合成方法學的日益成熟以及新型氟化試劑的不斷出現，氟原子在藥物開發中的前景將會愈加廣闊，因此，在藥學專業本科生教學中適當增加氟化學方面的教學內容顯得尤為必要。授課教師可以從新概念、新方法和新應用等方面加強這部分教學工作，為培養適應現代新藥研發的藥學人才做出應有的貢獻。各藥學相關院系可據自身情況在《藥物化學》、《有機化學》或《有機合成》等傳統課程中增加部分章節，有條件的也可獨立開設專門的課程。就筆者所在單位而言，近幾年在《有機合成》中增加了“藥物化學中的氟化學”一章，取得了不錯的效果，可供兄弟院校參考。

[ 參 考 文 獻 ]

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[責任編輯：羅 艷]