獨辟蹊徑做科研——記北京大學人民醫院副主任醫師主鴻鵠

本刊記者 高 彤 姜曉宏

專家簡介：

主鴻鵠，現任北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所副主任醫師，兼任中華醫學會血液學分會青年委員會委員、《國際輸血及血液學雜志》編委。2007年畢業于北京大學第二臨床醫學院，獲博士學位。曾先后主持或參加國家自然科學基金面上項目、國家科技部863項目6項。近5年來，作為第一作者發表論文14篇，其中SCI論文8篇，合計影響因子為93.838。2013年至今作為第一作者在國際醫學頂級雜志《N Engl J Med》(影響因子51.658）、腫瘤領域頂級雜志《J Clin Oncol》(影響因子18.03）、血液專業頂級雜志《Blood》(影響因子9.06）發表論文。多次受邀參加參加國內外學術會議，并作大會報告。科研成果曾獲得北京市科委“2013年首都十大疾病科技攻關創新型科技成果”、第4屆亞太血液聯盟BTG會議最佳論文摘要獎等。

從20年前徐州醫學院附屬醫院血液科的一名普通住院醫師，到今天北京大學人民醫院的一位血液學專家，主鴻鵠在他鐘愛的血液學研究領域開拓創新，不懈求索，描摹了一段閃著獨特光芒的人生軌跡。

恩承賢師，投身血液學

說起從醫之路，主鴻鵠告訴記者：“我老家是江蘇徐州，本科讀的是徐州醫學院，畢業后就分配到了徐州醫學院附屬醫院血液科。但是，按常規工作兩年多以后，我發現自己必須要做出點什么來，才能在單位找到一點自己的位置。”

他把那時的自己稱為“一個剛畢業的小兵”。然而，就是這“小兵”身上蘊藏著巨大的能量。他不僅在臨床上找到了自己的位置，不斷地嶄露頭角，還考上了徐州醫學院的碩士。順利畢業后，他又再次求學，考入了北京大學第二臨床醫學院，拜在了陸道培院士門下。

主鴻鵠深情地回憶道：“陸院士雖然工作很忙，但是他總是盡量抽時間給予學生更多的指導和幫助。他對待病人，總是能幫就幫，絕不會有任何架子，專業素養非常高，這都使我受益匪淺。特別是他雖然已經快80歲了，但是看問題目光深遠，對業務精益求精的不懈追求和獨特的創新思維，很少有人能夠超越。這都潛移默化地影響著我的科研、工作，乃至人生。”

他還特別提到，“陸院士最令人欽佩的還是解決臨床實際問題的能力。在臨床上應用實驗室中的理論幫助病人看病，在實驗室里回答臨床上出現的問題，通過臨床和實驗的良好結合，二者互相促進。”實際上，正是在這種思想的啟發下，主鴻鵠選擇了科研與臨床并重的道路，畢業后進入了北京大學人民醫院。

平臺助力，團隊是關鍵

2006年，作為徐州醫學院定向培養的博士生，剛剛畢業的主鴻鵠本該回到醫學院去工作。但是，一心要為我國血液學發展貢獻力量的他清楚地看到：北京大學人民醫院是一個非常好的平臺。為此，他克服了家里的困難，選擇了勇往直前。

正如他所愿，北京大學人民醫院給了他一個發揮自己的廣闊舞臺。“我們的黃曉軍所長，對我來說亦是師兄，亦是老師。他不但對我的工作給予了極大的支持，同時還在具體的工作上給了我很大幫助。他邏輯思維特別強，我的文章常常經他一步一步修改、提煉而得到大幅提升。黃曉軍所長對我事業的發展起到了最為關鍵的作用，成為我永遠學習的榜樣。”主鴻鵠說。

“有一次，我告訴他，自己的一篇論文他不知不覺改了5次。他竟笑著說‘都留著，今后我寫回憶錄的時候用得上。’”這種關心和幫助，不僅讓主鴻鵠進步，更讓他內心感到難以言說的溫暖。

人最難得的就是對自身的定位。其實，主鴻鵠非常清楚，在血液學領域，要說優勢，在他身上，就是既熟悉臨床，又懂得科研。但是，要真正發揮自己的優勢，更多的還是依賴團隊。“我們的團隊很強大，實驗室技術平臺也很全面，每個人方向又有所不同，都有自己能夠發揮能量的位置，所以每個人都是干勁十足。”

獨辟蹊徑，走上最前沿

“我最大的愿望，就是借助國際上最先進的知識和理念，立足中國特有的藥物，開展血液學的研究。”主鴻鵠目標十分明確。

近年來，主鴻鵠致力于急性髓性白血病（AML）的分子診斷和個體化治療研究，重點研究具有特殊分子標記的AML，包括急性早幼粒細胞白血病（APL）、t(8;21)AML, NPM1突變AML(NPM1+AML)。通過分子診斷/分子監測和相關基礎研究，對AML進行危險分層，推動個體化治療模式的開展，取得了不俗的成績。

——在前人基礎上，奠定了口服砷劑作為APL一線治療的循證學基礎，并在國際上率先發現砷劑耐藥的基因新突變。

APL是一種特殊類型的AML，臨床以出凝血異常為突出表現，具有特殊染色體異常t(15;17),從而形成PML/RARA融合基因，其蛋白產物導致早幼粒細胞無法正常分化成熟，是其發病的主要分子機制。維甲酸和亞砷酸作為分子靶向性藥物，分別針對APL致病蛋白PML/RARA上的RARA和PML部分，從而分別導致APL細胞發生分化和凋亡。這兩種靶向性藥物的出現，使得APL已經從一個死亡率極高的疾病成為一個不需要移植就可根治的疾病（總體根治率>90%）。

國內外多項研究證實：兩個靶向性藥物（維甲酸和亞砷酸）聯合作為APL一線治療可以獲得高達95%的長期生存率。臨床應用的亞砷酸需要靜脈輸注，在APL整個治療過程中需要長期輸液治療（2～4年），嚴重影響病人的生活質量。如果口服砷劑能夠替代靜脈砷劑，病人有可能不需要住院而在門診接受治療，這將會大大提高病人的生活質量并減少醫療費用。

主鴻鵠近年來對口服砷劑治療APL進行了系列研究。因為APL具有特異性PML/RARA融合基因，是一個理想的分子診斷和靶向性治療疾病模型。實驗室研究人員于2004年利用實時定量PCR方法建立了定量檢測PML/RARA融合基因的方法，為開展口服砷劑治療APL的臨床研究提供了良好的分子診斷和監測平臺。

為了回答口服砷劑是否可以替代靜脈砷劑的問題，在上海血液病研究所陳竺和陳賽娟院士的支持和協調下、黃曉軍教授的牽頭組織下，主鴻鵠博士作為具體執行人于2007年在國際上率先進行口服砷劑和靜脈砷劑比較的多中心、隨機對照、非劣性、III期臨床試驗，并證實在維甲酸、砷劑、化療治療初診APL情況下，口服砷劑完全可以替代靜脈砷劑，該研究成果發表在國際腫瘤學權威雜志《J Clin Oncol》上，是目前我國血液學工作者在APL臨床研究方面發表的影響因子最高的論文，該項研究工作在2012年12月美國血液學年會獲得口頭報告、2013年2月獲得第4屆亞太血液聯盟BTG會議最佳論文摘要獎、2013年11月獲得北京市科委“2013年首都十大疾病科技攻關創新型科技成果”、2014年被《中國急性早幼粒細胞白血病治療指南-2014》引用而改變了指南。目前，這項研究成果已經推廣到國內多個中心應用。相信隨著《中國急性早幼粒細胞白血病治療指南-2014》發表，國內更多單位將會應用該方案。

砷劑作為根治APL最強效的分子靶向性藥物，如果砷劑耐藥無疑嚴重影響病人的生命。因此對砷劑耐藥的機制研究具有重要臨床和科學意義。砷劑的作用靶點直到2010年才得以認識，陳竺和陳賽娟院士課題組和法國Hugues de Thé教授課題組分別在《Science》和《Cancer Cell》發表文章，通過細胞系體外證實砷劑直接結合到PML/RARA蛋白上的PML-B2區的C212/C213，如果該氨基酸發生突變出現砷劑耐藥。但是上述突變沒有在臨床砷劑耐藥病例中驗證。日本學者Emi Goto在2例砷劑耐藥病例上發現了A216V和L218P突變。在黃曉軍教授的大力支持下，主鴻鵠作為主要研究者于2012年開始對35例APL復發病人進行了研究，發現13例砷劑耐藥病例，通過對PML/RARA基因直接測序發現了9例病人存在PML基因突變，除了驗證了日本學者的發現（3例出現A216V突變）外，他們在國際上首次發現4個新的PML突變A216T 、S214L、L217F和S220G，并提出砷劑耐藥時PML突變存在一個“突變熱點區”（C202-S220）的概念，出現PML突變發生砷劑耐藥的病人死亡率極高。該研究不僅通過臨床病人驗證了既往體外研究的結果，同時完善了砷劑耐藥時PML突變位點的認識，同時通過檢測PML突變為臨床砷劑耐藥病人的治療選擇提供指導。鑒于上述研究具有重要的科學和臨床應用價值，該項研究工作于2014年5月8日發表在國際醫學頂級雜志《新英格蘭醫學雜志》以Letter接受。

上海血液學研究所，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科糜堅青教授、陳賽娟院士評價認為：“復方黃黛片作為中國原創且使用方便、價格相對便宜的口服治療APL的靶向藥物，顯示出廣大的應用前景，不僅僅是在中國，而且在國際上，和價格昂貴的ATO靜脈注射藥相比，都顯示出了獨特的優勢；尤其需指出的是，對第三世界的發展中國家，口服復方黃黛片更顯優勢，讓全世界患者，無論貧富都能享受到中國轉化醫學研究成果對人類健康事業的重大貢獻。”

——揭示了NPM1+AML特征性免疫學標記的異質性，發現了CD34是其預后不良的新分子標記，為該病的個體化治療提供了依據。

NPM1+AML是近年來新認識的一個AML亞型，是最常見的AML類型（約占1/3），其預后相對較好（不同時伴有FLT3-ITD），最新WHO分類已經把NPM1+AML作為一種新的推薦亞型。盡管對該型疾病的診治取得了較大進展，關于NPM1+AML的免疫分子標記以及其起源仍不明確。另外，部分病人經過積極治療仍出現復發，需要進一步尋找新的預后相關的標記，采取個體治療，有可能進一步提高療效。

主鴻鵠首先對NPM+AML的免疫學標記進行了分析，通過對160例NPM+AML和178例非NPM1+AML病人的免疫表型的差異性研究，發現非NPM1+AML中78.2%白血病細胞為表達CD34；然而NPM1+AML只有2.1%白血病細胞為表達CD34(主要為CD38-)，而97.9%的白血病細胞不表達CD34（主要表型為CD34-/CD38+），并且發現粒系分化白血病（M1/2）和單核分化（M4/M5）具有不同的免疫表型特征，豐富了國際上對于NPM+AML的免疫表型的異質性的認識。同時，他對NPM+AML病人的預后異質性也進行了分析研究，并在國際上率先提出CD34分子表達是NPM1+AML獨立的預后不良因素，為該病的危險分層和個體化治療提供了新標記。

“NPM1+AML的白血病細胞上CD34表達為何下調？我們提出科研假說‘NPM1突變是NPM1+AML白血病細胞CD34下調的主要機制而非細胞分化成熟所致，NPM1+AML病人CD34表達者預后差的機制主要是由于CD34+中主要含有LSC，而LSC細胞數量的多少和預后相關’。”主鴻鵠這樣說。實際上，由他領銜的這項研究工作得到了2013年度國家自然科學基金的資助。

天高海闊，心系全天下

目前，主鴻鵠依然忙碌，為了更多患者的康復。他正在積極推廣一種白血病新的治療方案，并且效果不錯。

據他介紹，t(8；21)AML是一種特殊類型的急性白血病，國際權威指南NCCN和歐洲ELN專家共識均把該類型白血病劃分到預后良好組，首選大劑量化療治療，而異基因造血干細胞移植作為二線選擇。但是他和研究團隊回顧分析了國內外文獻并結合自身的臨床實踐，發現該類型疾病的預后具有很大的異質性。如果僅依賴大劑量化療，國外的研究顯示遠期（5～10年）復發率約40%而生存率不到50%，而國內報道的存活率更低（<40%）。而患者一旦復發預后極差，生存率通常小于15%，因此亟待需要早期識別高危復發患者、并采取更為有效的治療，才可能提高該類型患者的生存率。

鑒于國際上缺乏利用MRD指導下進行個體化治療的臨床研究，申請人參加并具體負責開展了一項前瞻性多中心臨床試驗，利用定量PCR動態進行監測RUNX1/RUNX1T1分子，建立新的危險分層體系。研究結果顯示，通過危險分層治療后5年復發率為15%，5年總體生存率達到82.7%，達到了目前國際最好的療效。通過亞組分析發現，異基因造血干細胞移植比大劑量化療能顯著改善降低高危組患者的復發率而提高生存率，而對低危組患者未能顯著降低復發率反而因移植相關死亡導致生存率下降。低危組病人接受大劑量化療組的復發率僅為5.3%而無病生存率達到94.7%。多因素分析顯示微小殘留病和治療選擇是影響復發和生存的獨立的預后因素。這一研究發表在血液學權威雜志《Blood》上，并在2012年12月召開的美國血液學年會獲得口頭報告，隨后國際著名血液學家Hourigan教授在《Nat.Rev.Clin.Oncol》上綜述文章中引用了他們的工作，2013年12月美國血液學年會上繼續教育內容上亦引用了他們的工作。目前，這項研究成果已經轉化為北京大學血液病研究所的常規治療，正在國內其他中心進行推廣中。

盡管已經取得很多成績，主鴻鵠并不滿足，他的理想是實現不化療、不輸液、僅用2個口服藥物（維甲酸和復方黃黛片）就能根治急性早幼粒細胞白血病，同時提高病人的生活質量、降低醫療費用。已經有部分病人接受了這種新的治療方法，初步的研究結果令人鼓舞。

主鴻鵠熱愛科研，可是他深知，科研是為了臨床，為了患者。作為醫者，他也有無助的時候。“對患者的人文關懷也很重要。這么多年，我總是想著自己要換個角度看問題。如果我是一個病人，我想要怎樣的關心和關愛。”主鴻鵠說，“首先要態度好。患者病情嚴重時，你一出手就能解決問題，那是最好的。如果治不好，也要關心病人。告訴病人你都為他做了哪些工作，包括查閱資料，科室討論，乃至你內心里同病人一樣的著急和焦慮。”病房里，他常常會拍拍病人的肩膀，給他們鼓鼓勁，主鴻鵠說，這都是他跟患者之間的“溝通”。因為這樣做，他跟患者之間沒了矛盾，多了了解和理解。

談及成績，主鴻鵠坦言，任何成績的取得，絕不是一蹴而就，需要的是長期的積累和堅持。因此，他把目光鎖定在當下，鎖定在每一項具體的工作。就像勤勞的農民，灑下一粒粒希望的種子，耐心的澆水、施肥。而收獲，正在不遠的金色秋天等待著他。