烏司他丁治療多發傷合并重癥顱腦損傷效果的系統評價

劉 艷 石曉卉 肖 東

新疆維吾爾自治區人民醫院重癥醫學科，新疆烏魯木齊 830000

近年來由創傷導致的病死率在全球范圍內呈顯著上升趨勢，我國每年死于各類創傷的總人數已超過70萬[1]，在總體死因構成中占第4位，其中絕大多數為多發傷合并顱腦損傷[2]。隨著骨科、神經外科及重癥醫學的發展，多發傷合并顱腦損傷的并發癥顯著降低，但病死率仍居高不下，制約著患者預后的改善[3]。尋求有效的減輕創傷后炎癥反應、控制嚴重并發癥的治療手段，是提高該病搶救成功率的關鍵措施。

烏司他丁屬于廣譜蛋白水解酶抑制劑的一種，具有抗炎、減少細胞損傷、改善微循環、增強組織灌注等作用。外源性烏司他丁易透過血腦屏障集聚到受損腦組織部位，通過模仿內源性神經節苷脂的功能，迅速穩定細胞膜各種酶的活性[4]，糾正細胞內外離子失衡、防止鈣超載；還可以提高局部組織血流灌注，恢復電活動和受損組織的正常形態，對神經元細胞分化、再生起重要作用[5-6]。近年內烏司他丁得以廣泛應用于體外循環、腦血管意外等治療，并產生一系列應用于多發傷合并顱腦損傷的相關研究，但對其具體療效尚缺少循證醫學依據。

系統評價/Meta分析作為循證醫學體系的頂級依據，通過有效合并多項類似研究的結論，從而達到降低隨機誤差、增大總體樣本量、降低假陰性及假陽性結果發生率的目的[7]，進一步明確主要結果。本文將參照Cochrane體系，對烏司他丁治療多發傷合并重癥顱腦損傷的療效進行系統評價，以期進一步明確其具體差異性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

作為對研究結果的二次評價，檢索不夠全面可造成系統評價出現數據偏倚、語種偏倚、查找偏倚等結果[8]。本研究經由2名研究員進行文獻檢索、評估、篩選、資料提取，然后交叉核對，如有分歧則協商解決，若仍難以達成一致，則與第三方商討決定。為提高檢索覆蓋率，對于局部篇幅不全面研究予以手工檢索、請求原文傳遞、文本追溯等方式補全。

檢索方式：①檢索英文數據庫：PubMed、Science Direct、EMbase、The Cochrane Library；中文數據庫：維普中文科技期刊全文數據庫、中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫；②檢索年限：2003年1月1日～2013年1 月 1 日；③檢索關鍵詞：英文為“Ulinastatin”、“severe craniocerebral trauma with multiple injuries”； 中文為“烏司他丁”、“多發傷合并重癥顱腦損傷”。

1.2 文獻納入標準

①納入治療多發傷合并重癥顱腦損傷的隨機分組對照臨床試驗（RCT）的相關論著。②對照組為常規治療，治療組為常規治療基礎之上加用烏司他丁治療。③對重癥顱腦損傷的診斷分級依據格拉斯哥昏迷評分（GCS）：顱腦 CT提示顱腦創傷性病變，入院時GCS≤8分或入院時 GCS≤10分但入院后意識障礙進行性加重[9]；對多發傷的診斷分級依據創傷嚴重程度評分（ISS）：同一外力因素導致兩個及以上解剖部位損傷，入院時ISS≥16分[10]。④治療組和對照組的樣本量明確。⑤所有患者均于創傷后2 h內急診入院，主要導致損傷原因為道路交通傷、刀砍傷及墜落傷。

1.3 文獻排除標準

①排除 “述評”、“綜述”、“短篇病例報道”、“非隨機分組的對照研究”、“會議報道”等非論著形式的論文。②根據改良版Jadad量表，從隨機、盲法、隨訪等方面進行評分，排除低質量（Jadad≤2）的論文。③排除僅有摘要而無全文，內含信息量過少的論文。④未明確注明發表地點、作者單位、研究方向的論文。⑤排除未明確交代具體療程，隨訪至患者死亡或出院的論文。⑥排除治療組病例數偏低（n≤ 10）的論文。⑦排除將年齡≤18周歲患者納入研究的論文。⑧排除將入院后72 h內死亡患者納入研究的論文。

1.4 質量評定

根據Cochrane系統評價手冊（Cochrane Handbook for Systematic Reviews）所推薦的評價標準[11]評估所納入RCTs的方法學質量，詳細步驟如下：①采取隨機分配的方法是否恰當；②是否實施盲法；③是否實施分配隱匿；④是否存在失訪及數據缺損，是否采取意向性分析（ITT）處置；⑤結論數據是否完整及檢驗數據是否真實；⑥結局指標基線是否可比；⑦是否存在選擇性報告研究結果等情況。

1.5 資料提取

篩選、核實所有RCTs后，提取下述指標：①文獻題目、第一作者、發表年限等基本資料；②研究設計、方法學質量指標；③研究對象的基線情況；④失訪人數、失訪處理；⑤隨訪年限、干預措施、結局指標；⑥連續性資料的均數±標準差，二分類資料的百分比。

1.6 統計學方法

經過對數據的提取、核對整理后，使用 Cochrane協作網所提供Review Manager 5.0軟件進行系統評價：①采取χ2檢驗評估各類研究的異質性，若各類研究間異質性不甚顯著（P＞0.10，I2＜50%），則采取PetoMantel-Haenszel固定效應模型；如果異質性較為顯著（P ≤ 0.10，I2≥ 50%），則采取 Dersimonian-Laird隨機效應模型以消除異質性，并尋求異質性的具體原因。②采取相對危險度（RR）及95%CI表示二分類資料；采取權重均數差值（WMD）及其 95%CI表示單位相同的連續變量資料；采取標準化均數差值（SMD）及其95%CI表示單位不同的連續變量資料。③根據合并后數據繪制森林圖，并分析各項研究結論及其特征。④以二分類資料RR的對數值（Log RR）為橫坐標，以其標準誤的倒數（1/SE_Log RR）為縱坐標繪制漏斗圖，使用Stata軟件的Egger線性回歸模型，進一步驗證漏斗圖的散點是否呈對稱分布，從而評估本研究結果是否存在偏倚。

2 結果

2.1 納入流程

按照檢索策略，本文初檢所得79篇相關文獻，其中含41篇英文文獻，38篇中文文獻；根據納入、排除標準，剔除其中質量低劣、來源欠佳、創新性不足的文獻，得到40篇文獻；再進一步閱讀摘要，將病例對照設計及描述性研究篩除，得到16篇文獻；最后經由閱讀全文以全面評價RCTs質量，并將其中非隨機對照、欠缺明確對照組的文獻剔除，最終得到7篇文獻作為本次系統評價的RCTs[12-18]，其中英文文獻5篇，中文文獻2篇，RCTs明細情況詳見表1。

表1 納入研究的一般情況

2.2 納入研究的基本特征

經由方法學質量評價，本次納入7篇RCTs，有3篇 RCTs[12-14]提及意向性處理（ITT）分析，有 4篇RCTs[13，15，17-18]詳細描述了分配隱匿、隨機分組的方法和過程，結局評價指標存在一定變異性。但整體依從性、基線相似性較好，兩組患者之間基線可比（P＞0.05），方法學質量評為中檔，文獻質量評分為B級，具體評價指標及結果詳見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.3 納入研究的基本內容

納入7篇RCTs中，所有患者均行保障重要臟器灌注、維持內環境穩定、抗感染、營養支持、脫水降顱內壓、改善循環通氣、穩定生命體征、對癥支持治療，有手術適應證者及時行開顱手術；治療組患者在對照組基礎上加用烏司他丁治療。均就以下指標進行了比較：①治療72 h后顱內壓（ICP）；②治療 72 h后腫瘤壞死因子（TNF-α）含量；③治療 72 h后白介素 6（IL-6）含量；④治療72 h后C反應蛋白（CRP）含量。

2.3.1 兩組治療72 h后顱內壓情況比較 7篇RCTs[12-18]均報道了兩組患者治療72 h后的ICP情況。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質性（P=0.16，I2=0%），故使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值RR為 0.62，95%CI∈（-0.08，1.32），結果顯示，兩組患者ICP差異無統計學意義（P>0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療未顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷的ICP，但也并未引起ICP升高。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發表偏倚較小，說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論較為可靠。見圖1、2。

圖1 兩組治療72 h后顱內壓情況比較森林圖

圖2 兩組治療72 h后顱內壓情況比較漏斗圖

2.3.2 兩組治療72 h后TNF-α含量比較 5篇RCTs[12-16]報道了兩組患者經治療72 h后TNF-α的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質性（P=0.18，I2=10%），遂使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值 RR 為-42.48、95%CI∈(-51.33，-33.63)，結果顯示兩組患者TNF-α含量差異有統計意義（P＜0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷患者的TNF-α含量。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發表偏倚較小，說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論較為可靠。 見圖3、4。

圖3 兩組治療72 h后腫瘤壞死因子-α含量比較森林圖

圖4 兩組治療72 h后腫瘤壞死因子-α含量比較漏斗圖

2.3.3 兩組治療72h后IL-6含量比較 4篇RCTs[12-13,15-16]均報道了兩組患者治療72 h后IL-6的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質性（P=0.20，I2=44%），遂使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值 RR 為-6.08、95%CI∈（-10.15，-2.02），結果顯示兩組患者IL-6含量差異有統計意義（P＜0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷患者的IL-6含量。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發表偏倚較小，說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論較為可靠。見圖5、6。

圖5 兩組治療72 h后白介素-6含量比較森林圖

2.3.4 兩組治療72 h后CRP含量比較 4篇RCTs[14，16-18]報道了兩組患者治療72 h后CRP的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在異質性（P=0.28，I2=33%），遂使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值RR為-3.42、95%CI∈（-6.85，0.02），結果顯示兩組患者CRP含量差異有統計意義（P＜0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷患者的CRP含量。對漏斗圖進行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發表偏倚較小，說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論較為可靠。見圖7、8。

圖6 兩組治療72 h后白介素-6含量比較漏斗圖

3 討論

圖7 兩組治療72 h后C反應蛋白含量比較森林圖

圖8 兩組治療72 h后C反應蛋白含量比較漏斗圖

本研究通過總和既往文獻對烏司他丁治療多發傷合并重癥顱腦損傷的效果做了進一步分析，基于本文納入的7篇RCTs，其結果如下：①相比于對照組，使用烏司他丁對多發傷合并重癥顱腦損傷患者的ICP并未產生影響；②相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷患者的TNF-α含量；③相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷患者的IL-6含量；④相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發傷合并重癥顱腦損傷患者的CRP含量。

基于本研究納入的7篇RCTs，其不足之處為：①按照改良版Jadad量表，1篇RCT[12]質量相對欠佳，僅有3篇 RCTs[12-14]提及 ITT分析，僅有 4篇 RCTs[13,15,17-18]詳細描述了分配隱藏。由于本研究對象均為危重癥患者，難以做到患者（家屬）及干預者的雙盲，故納入RCTs均為單盲，因此系統評價結果可能存在少許選擇及測量偏倚。②本研究的樣本總量為306例，且各單項比對指標所納入的樣本仍相對較少，故代表性尚顯欠缺，致系統評價結果的推廣受到限制。③未進行費用-效益分析。④烏司他丁說明書所推薦劑量僅為成人30萬U/d，但在臨床中普遍反映用量偏小，尤其重癥醫學科內面對重癥患者見效欠佳，不同程度疾病所需標準劑量尚且有待商榷。⑤納入RCTs并未就進口（日本持田制藥公司的Miraclid）、國產（廣東天普生化醫藥的天普洛安）的療效差異性做比較[19]。

系統評價能克服單項RCTs樣本量偏小、結果變異大等缺陷，在資料一致性的前提下，通過總和同類研究，應用循證醫學對大量單項研究結果進行統計分析，評價其合并效應量，使結果更客觀，從而得出全面、量化的理論依據。但系統評價并非真正意義的試驗性研究，無法替代大規模、多中心的隨機分組對照試驗的重要性，只能對現有RCTs進行系統整合、定量分析，隨著新的研究證據出現，其結論將隨之不斷得以更新。另外，限于筆者自身循證醫學水平有限，文獻檢索及篩選的全面精確性尚有所欠缺，故而在后續臨床實踐中應繼續追蹤國內外相關的研究，嚴格恪守循證醫學理論，使結果更加客觀可靠，從而進一步指導臨床。雖然烏司他丁用于治療多發傷合并重癥顱腦損傷的起步較晚，但已呈現出可喜的研究前景。隨著更多RCTs研究的深入，現存各種疑問必將被解決，該療法將發揮重要作用。

烏司他丁雖不能顯著降低患者的顱內壓、改善腦水腫，卻能顯著抑制炎癥介質的釋放，減輕機體對創傷侵襲的反應，從而在治療多發傷合并重癥顱腦損傷中表現出的顯著優越性。雖然受納入RCTs所限，本次系統評價結論尚需要更多高質量研究以進一步驗證其預后，但使用烏司他丁治療多發傷合并重癥顱腦損傷的效果顯著，已得到充分肯定，值得臨床推廣應用。

[1]段濤，陳超.多發傷合并重癥顱腦損傷[J].中華醫學雜志.2005，85（17）：1218-1219.

[2]趙志明，趙寶珍.多發傷合并重癥顱腦損傷61例臨床分析[J].第三軍醫大學學報，2007，29（14）：442-443.

[3]Tuor UI，Del Bigio MR，Chumas PD.Brain damage due to cerebral hypoxia/ischemia in the neonate：pathology and pharmacological modification[J].Cerebrovasc Brain Metab Rev，1996，8（2）：159-193.

[4]Xiao N，Li S，Zhang X，et al.Effect of ephedrine on neuronal plasticity of hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats[J].Neurosci Lett，2008，18（2）：99-102.

[5]Trindade VM，Daniotti JL，Raimondi L，et al.Effects of neonatal hypoxia/ischemia on ganglioside expression in the rat hippocampus[J].Neurochem Res，2001，26（6）：591-597.

[6]Tan WK，Williams CE，Mallard CE，et al.Monosialoganglioside UTI treatment after a hypoxic-ischemic episode reduces the vulnerability of the fetal sheep brain to subsequent injuries[J].Am J Obstet Gynecol，1994，170 （2）：663-669.

[7]趙耐青.臨床醫學研究設計和數據分析[M].上海：復旦大學出社，2005：275-291.

[8]薛茜，張茜.淺談 META分析常見的偏倚[J].循證醫學，2006，6（2）：105-108.

[9]中華醫學會兒科學分會新生兒學.多發傷合并重癥顱腦損傷診斷標準[J].中華兒科雜志，2005，8（8）：584-585.

[10]全國新生兒行為神經科研協作組.中國12城市正常新生兒 20 項行為神經評價[J].中華兒科雜志，1990，28（3）：160-161.

[11]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2 [S].The Cochrane Collaboration，2009：201-203.

[12]陳軍，張玉坤，詹英，等.烏司他丁對多發傷合并嚴重腦外傷患者白細胞介素-6/10的影響[J].中國危重病急救醫學，2008，20（12）：753-754.

[13]Gao C，Liu Y，Ma L，et al.Protective effects of ulinastatin on pulmonary damage in rats following scald injury[J].Burns，2012，38（7）：1027-1034.

[14]Huang SW，Guan XD，Chen J，et al.Clinical study and long-term evaluation of immunomodulation therapy on trauma，severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome patients[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2006，18（11）：653-656.

[15]Park KH，Lee KH，Kim H，et al.The anti-inflammatory effects of ulinastatin in trauma patients with hemorrhagic shock[J].J Korean Med Sci，2010，25（1）：128-134.

[16]涂悅，刁云鋒，楊細平，等.烏司他丁對顱腦創傷合并多發傷患者的治療作用[J].中國危重病急救醫學，2012，24（11）：677-679.

[17]Tu Y，Diao YF，Yang XP，et al.Effect of ulinastatin in traumatic brain injury with multiple injuries[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2012，24（11）：677-679.

[18]Umeadi C，Kandeel F，Al-Abdullah IH.Ulinastatin is a novel protease inhibitor and neutral protease activator[J].Transplant Proc，2008，40（2）：387-389.

[19]胡麗娜，鄭利華.烏司他丁治療多發傷合并重癥顱腦損傷效果觀察[J].蚌埠醫學院學報，2011，36（6）：582-584.