促性腺激素釋放激素激動劑治療左炔諾孕酮緩釋系統所致陰道不規則出血的效果

李曉紅 杜 蓉 丁 巖

新疆醫科大學第一附屬醫院婦科，新疆烏魯木齊 830054

子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）是一種以痛經及慢性盆腔疼痛為主要臨床表現的常見婦科疾病，發病率逐年升高。近年來應用左炔諾孕酮宮內緩釋系統（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS）治療EM，可顯著減輕患者疼痛，無手術的痛苦，患者依從性好，已被廣泛應用。但研究表明，LNG-IUS可導致月經間期陰道淋漓出血等副作用，甚至使患者無法耐受而終止使用LNG-IUS[1-2]，針對這一現象，本研究應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）注射后放置LNG-IUS治療20例EM患者，并與同期20例直接放置LNG-IUS的EM患者進行比較，觀察兩組療效及月經間期陰道淋漓出血等情況，以探討改善LNGIUS副作用的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1～7月在新疆醫科大學第一附屬醫院婦科門診就診的40例EM患者為研究對象，所有患者均根據臨床表現、B超、血CA125檢查及婦科檢查確診，診斷標準見參考文獻[3]。患者年齡33～43歲，平均（38±3）歲；均排除治療前4個月內激素類藥物服用史；無5年內生育的要求；均無月經間期出血。根據患者的經濟情況及自愿原則，將患者分為兩組，GnRH-a聯合LNG-IUS組（實驗組）和直接放置LNG-IUS組（對照組），每組各20例。兩組的一般情況比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。治療前兩組均由專人詳細向患者告知具體治療方案，征得患者知情同意并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 實驗組 于經期第1天皮下注射GnRH-a（商品名：亮丙瑞林，上海麗珠制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20093852）3.75 mg，之后每隔28天注射1次，共計3次，第3次后28 d進行 LNG-IUS（商品名：曼月樂，德國拜耳醫藥保健有限公司，進口藥品注冊證號：H20090487，藥品批準文號：國藥準字J20090144）放置。

1.2.2 對照組 直接在月經期放置LNG-IUS。兩組的LNG-IUS放置操作均由高年資婦科醫師排除手術禁忌證后嚴格遵照操作指南進行。

1.2.3 觀察指標 患者的痛經嚴重程度由專人用視覺模擬評分法（VAS）進行評分。VAS法使用長10 cm的直尺，左端標記為0，表示沒有任何疼痛，右端標記為10，表示最無法忍受的疼痛。要求患者依照主觀疼痛的感受在尺上畫點，以該點對應的分值來表示疼痛的嚴重程度。實驗組及對照組在治療前檢測患者月經前半周期靜脈血雌二醇（E2）水平并用月經失血圖法[4]記錄前1個月的月經間期陰道淋漓出血量評分及月經間期陰道淋漓出血時間，月經間期陰道淋漓出血量評分按照患者衛生巾被經血染濕的面積及遺失的血塊大小來進行：血染濕面積不超過整片衛生巾的1/3者為1分；血染濕面積占整片衛生巾的1/3～3/5者為5分；血染濕面積＞3/5整片衛生巾者為20分。遺失血塊大小不超過1元硬幣者為1分；超過或與1元硬幣大小相同者為5分。若無法用血塊表示遺失的血量，則估測其為記錄量的百分率來進行評分。發放陰道流血情況記錄表，詳細告知患者每日紀錄月經間期陰道出血情況。

1.2.4 隨訪 所有患者分別于放環后第6、12個月隨診，復查各項監測指標，經婦科超聲檢查了解節育器位置，節育器距離子宮腔底部≤2 cm為正常。放環12個月后隨診時征求患者對繼續使用LNG-IUS治療的意見。專人負責回收陰道流血情況記錄表，統計患者月經間期陰道淋漓出血量和時間。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）的形式表示，非正態分布的數據用M（P25，P75）的形式表示。符合正態分布的數據兩組間比較采用t檢驗。治療前與放置LNG-IUS后非正態分布的數據比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。兩組非正態分布的數據比較采用Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組放置LNG-IUS 6個月后各項觀察指標的比較

放環6個月后與治療前比較，實驗組與對照組痛經均明顯緩解，評分差異均有統計學意義 （t=6.617、13.041，P=0.000、0.000），兩組的月經前半周期靜脈血中E2的水平差異均無統計學意義（Z=0.075、0.821，P=0.940、0.411），兩組的月經間期陰道淋漓出血量評分均顯著增加，差異均有統計學意義 （Z=2.971、3.185，P=0.003、0.001）。兩組的月經間期陰道淋漓出血時間均顯著增加，差異均有統計學意義 （Z=3.071、3.219，P=0.002、0.001）。

表1 兩組治療前的一般情況比較

放環6個月后，實驗組和對照組的各項觀察指標比較見表2。

2.2 兩組放置LNG-IUS 12個月后各項觀察指標的比較

放環12個月后與治療前比較，實驗組與對照組痛經均顯著好轉，評分差異均有統計學意義 （Z=3.934、3.934，P=0.000、0.000），兩組月經前半周期靜脈血中E2水平差異均無統計學意義（Z=0.000、1.008，P=1.000、0.313）。兩組月經間期陰道淋漓出血量評分與治療前比較均明顯增加，差異均有統計學意義 （Z=2.121、2.769，P=0.034、0.006），兩組月經間期陰道淋漓出血時間與治療前比較均顯著增加，差異均有統計學意義（Z=2.236、2.599，P=0.025、0.009）。

放環12個月后實驗組和對照組各項觀察指標比較見表3。

2.3 脫環情況

在隨訪12個月內，實驗組與對照組均未出現宮內節育器下移或脫落情況。

2.4 放環12個月時患者繼續使用的情況

放環12個月后隨診時征求患者對繼續使用LNG-IUS治療的意見。實驗組患者均同意保留LNG-IUS，續用率是 100%（20/20），對照組有 1例患者不同意繼續帶環，續用率是95%（19/20），仔細詢問該患者取環的原因為月經間期淋漓出血且有近期內受孕計劃，故要求取環。該患者放環前無月經間期淋漓出血，放環6個月后月經間期陰道淋漓出血時間為6 d，出血量評分為20分，放環12個月后月經間期陰道淋漓出血時間為3 d，出血量評分為6分。

3 討論

3.1 GnRH-a與LNG-IUS對EM疼痛的療效

GnRH-a長時間使用后可全部占滿或耗竭垂體的GnRH受體，從而使卵泡刺激素和促黃體生成素分泌水平下降，進而使得卵巢分泌的激素減少[5]，誘導低雌激素狀態，抑制EM病灶的增生并促進其退化萎縮，從而減輕疼痛。

LNG-IUS為呈T形的含藥節育器，垂直臂儲有52 mg左炔諾孕酮，在子宮腔內每天釋放20 μg藥物[6]，可抑制EM患者在位內膜中神經生長因子及其受體的表達[7]，從而有效地改善痛經[8-9]。此外LNG-IUS可抑制子宮內膜增生，減少月經量[10-11]，甚至導致閉經[12]，最終起到長期治療痛經的效果，同時可治療子宮內膜增生過長[13]。本研究中，放環后各時間點與治療前比較，實驗組與對照組痛經癥狀均有持續的顯著好轉，這一結果與彭艷等[14]和徐肖文等[2]的研究結果一致。

3.2 LNG-IUS導致月經間期陰道淋漓出血的原因和防治

研究表明，LNG-IUS可造成宮內膜血管穩固性降低，局部基質金屬蛋白酶數量及活性升高，內膜血管支持組織降解[15]，因此導致陰道淋漓出血。有學者報道3889例使用LNG-IUS 1年的患者中，陰道不規則出血者占17.23%，因陰道不規則出血而導致終止使用LNG-IUS者占1.65%[1]。本研究中，放環后各時間點與治療前比較，實驗組與對照組的月經間期陰道淋漓出血量及月經間期陰道淋漓出血時間均顯著增加。放環12個月后，有1例（5%）患者因月經間期淋漓出血且有近期內受孕計劃要求取環。

針對LNG-IUS導致陰道不規則出血這一不良反應，有學者報道GnRH-a聯合LNG-IUS治療可顯著改善陰道出血淋漓不盡的現象[16-17]。本研究中，實驗組的月經間期陰道淋漓出血量評分及月經間期陰道淋漓出血時間在放環后各觀察時間點均明顯低于對照組，進一步支持了GnRH-a可以有效治療LNG-IUS所致月經間期出血的論點。但本研究同時顯示，GnRH-a聯合LNG-IUS組月經間期出血量評分及月經間期出血時間仍顯著高于治療前，并不能完全避免陰道不規則出血的不良反應。此外，有學者嘗試用米非司酮治療LNG-IUS引起的月經間期陰道淋漓出血也取得了滿意的效果[18]。因此，改善LNG-IUS所致月經間期陰道淋漓出血的最佳治療方案仍有待進一步研究。

表2 兩組放環6個月后痛經評分、激素水平及出血情況比較

表3 兩組放環12個月后痛經評分、激素水平及出血情況比較[M（P25，P75）]

綜上所述，GnRH-a聯合LNG-IUS不失為改善LNG-IUS臨床不良反應的一種有效方法，但因本研究例數少，臨床觀察時間短，最佳治療方案的得出還需更長時間的大規模隨機對照研究。

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