噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者血清超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α水平及肺功能的影響

王中原 張敏珍

浙江省寧波市北侖區人民醫院呼吸科，浙江寧波 315806

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是老年患者的常見病，患病率和病死率較高，對患者生活影響較大[1]。COPD確切的病因不清楚，近年來認為炎癥細胞及其分泌的炎癥因子與其發病過程和預后關系密切，其中超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是目前研究較多且關系較密切的炎癥因子[2-3]。噻托溴銨是一種新型高特異選擇性的長效抗膽堿藥，用于COPD穩定期具有較好療效，但其作用機制尚不完全明了[4-5]。本研究觀察了噻托溴銨對COPD穩定期患者血清hs-CRP、TNF-α及肺功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年8月～2013年9月寧波市北侖區人民醫院呼吸科住院治療的COPD穩定期患者70例，納入標準：符合2007年中華醫學會呼吸病學會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]中的標準。排除標準：伴有哮喘、糖尿病、甲狀腺功能亢進、支氣管擴張、急性心力衰竭、高血壓患者；長期使用糖皮質激素、支氣管擴張劑患者。采用隨機數字表將納入的70例患者分為觀察組（n=35）和對照組（n=35）。兩組患者的性別構成、年齡分布、病程和COPD分級等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案經我院倫理委員會批準，納入前所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.2 治療方法

對照組患者予以茶堿緩釋片口服，0.1 g/次，2次/d，連用16周。觀察組患者予以噻托溴銨干粉劑（勃林格殷格翰藥業有限公司，規格18 μg/粒，批號120313）1粒/次，1次/d，睡前吸入，連用16周。觀察兩組治療前和治療16周后血清hs-CRP、TNF-α及肺功能的變化。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α水平的測定 取靜脈血3～5 mL，3000 r/min離心分離提取血清，置于-80℃凍存。采用免疫比濁法（試劑盒購自上海科華生物公司）測定血清hs-CRP水平，采用酶聯免疫吸附法（試劑盒購自上海森熊生物公司）測定血清TNF-α水平。

1.3.2 肺功能指標的測定 采用德國耶格公司的肺功能儀測定用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）和FEV1/FVC。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行數據統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平的比較

兩組患者治療前血清hs-CRP、TNF-α水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療16周后，觀察組與對照組血清hs-CRP、TNF-α水平均較治療前明顯下降（t=3.02、3.17，均 P ＜ 0.01；t=2.39、2.31，均 P ＜0.05），且觀察組下降幅度明顯大于對照組（t=2.27、2.45，均 P ＜ 0.05）。 見表 2。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，▲P＜0.05；hs-CRP：超敏 C 反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別 hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/mL）觀察組（n=35）治療前治療后對照組（n=35）治療前治療后2.05±0.46 1.07±0.23**▲2.92±0.52 1.45±0.27**▲1.97±0.45 1.42±0.31*2.87±0.57 2.16±0.45*

2.2 兩組治療前后肺功能比較

兩組患者治療前FVC、FEV1和FEV1/FVC比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療16周后，觀察組與對照組FVC、FEV1和FEV1/FVC均較前明顯提高（t=2.45、2.89、2.44，P ＜ 0.05 或 P ＜ 0.01；t=2.16、2.41、2.18，P＜0.05），且觀察組提高幅度明顯大于對照組（t=2.18、2.37、2.15，P ＜ 0.05）。 見表 3。

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，▲P＜0.05；FVC：用力肺活量；FEV1：第 1 秒用力呼氣量

組別 FVC（L） FEV1（L） FEV1/FVC觀察組（n=35）治療前治療后對照組（n=35）治療前治療后1.41±0.24 1.77±0.34*▲0.80±0.15 1.21±0.25**▲0.57±0.12 0.70±0.19*▲1.42±0.26 1.58±0.32*0.79±0.18 0.99±0.23*0.56±0.13 0.63±0.15*

3 討論

COPD發病機制十分復雜，迄今尚不完全研究明確，近年隨著對COPD研究深入發現炎癥因子水平異常在COPD發病過程中作用越來越受到關注，其中hs-CRP、TNF-α水平異常在COPD發病機制中起重要作用[7-8]。hs-CRP是肝細胞合成和分泌的一種重要的急性時相蛋白，是目前臨床使用最多的一種非特異性炎性反應指標，其水平的變化可反映COPD穩定期慢性氣道炎癥程度，可作為患者病情程度與療效評估的敏感的指標[9]。TNF-α主要由單核巨噬細胞和中性粒細胞等合成與分泌，可直接或間接通過促進其他炎癥因子的分泌參與炎性反應過程，在炎性反應中起“核心”作用[10]。 因此，hs-CRP、TNF-α 水平異常可加重氣道慢性炎性反應參與COPD發病過程，調節hs-CRP、TNF-α水平，抑制氣道慢性炎癥可為COPD治療提供新思路[11-12]。

噻托溴銨是一種新型的長效抗膽堿藥，是目前治療COPD的一線藥物，噻托溴銨主要通過選擇性作用于膽堿能M1和M3受體，從而抑制乙酰膽堿的大量釋放而發揮長效的支氣管擴張效應，且其對M2受體的作用相對較低，可避免唾液分泌、瞳孔散大等副作用，安全性較佳[13-14]；同時噻托溴銨還具有良好的抗炎作用效應，可阻止氣道慢性炎性反應的發生，減少氣道炎癥分泌物的分泌，有利于減少氣道阻塞，改善肺功能[15]。劉磊等[16]通過研究發現噻托溴銨噻托溴銨干粉劑治療COPD穩定期患者能明顯提高患者的肺功能，改善氣道慢性的炎癥及氣道重塑，從而抑制COPD病情的進展。本研究結果發現治療16周后，觀察組患者血清hs-CRP、TNF-α水平下降幅度明顯大于對照組，且肺功能指標FVC、FEV1和FEV1/FVC提高幅度明顯大于對照組。提示噻托溴銨吸入治療COPD穩定期療效明顯優于茶堿緩釋片治療。

總之，噻托溴銨吸入治療COPD穩定期具有較好的療效，能明顯改善肺功能，其作用機制與其能降低血清炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平，抑制慢性炎性反應過程密切相關。

[1]葉熊，李永春.慢性阻塞性肺疾病研究進展[J].中國全科醫學，2007，10（5）：418-420.

[2]杜曉華，李為民.炎性因子在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的作用研究[J].臨床肺科雜志，2008，13（11）：1399-1402.

[3]Marcin Buler，Aatsinki SM.Energy-sensing factors coactivator peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1-（PGC-1）and AMP-activated protein kinase control expression of inflammatory mediators in liver [J].The Journal of Biological Chemistry，2012，16（21）：154-158.

[4]徐靈彬，劉延梅，任小平，等.吸入噻托溴銨對老年穩定期 COPD 患者的治療[J].臨床肺科雜志，2010，15（2）：251-252.

[5]譚焰，孫麗華，喬巖，等.噻托溴銨對穩定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（5）：378-380.

[6]中華醫學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[7]劉正會，李麗.炎癥因子的變化在慢性阻塞性肺疾病病程發展中的應用探討[J].臨床肺科雜志，2013，18（9）：1565-1567.

[8]李雪蓮，凌杰.慢性阻塞性肺疾病患者治療前后血漿炎癥因子的變化[J].中國藥物與臨床，2012，12（4）：478-479.

[9]孫穎，徐岫蘭.慢性阻塞性肺疾病患者外周血超敏C反應蛋白指標變化觀察[J].中國現代醫生，2010，48（32）：177，185.

[10]程艷慧，張勇，何東初，等.COPD患者血清IL-4、IL-8、TNF-α、CC16水平變化與氣道炎癥損傷的探討[J].臨床肺科雜志，2010，15（1）：661-663.

[11]劉金花，徐吟亞，付波.血清降鈣素原超敏C反應蛋白及白細胞介素6在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中的臨床應用[J].國際檢驗醫學雜志，2013，34（18）：2381-2382.

[12]牟小芬，田亞平，郭廣宏，等.探討白細胞介素-8、白細胞介素-6和C-反應蛋白對慢性阻塞性肺疾病中氣道炎癥的影響[J].中華醫院感染學雜志，2005，15（6）：615-617.

[13]秦茵茵，吳國鋒，黎銳發，等.吸入噻托溴銨對老年慢性阻塞性肺病患者肺功能與氣道炎癥的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（2）：249-251.

[14]鄭勁平.噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能潛在長期影響研究的啟示[J].中華結核和呼吸雜志，2010，33（10）：792-793.

[15]Buhling F，Lieder N，KuhlmaIln UC，et al.Tiotropium suppresses acetylcholine induced release of chemotactic mediators in vitro[J].Respir Med，2007，101（11）：2386-2394.

[16]劉磊，劉彬，朱莉莉.噻托溴銨和氨茶堿對穩定期慢性阻塞性肺疾病的干預作用[J].中國老年學雜志，2013，33（1）：15-17.