還原型谷胱甘肽輔助治療D級AECOPD臨床研究

朱在勇，朱 濤，王導新△（．重慶市北部新區第一人民醫院內科 40；．重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，重慶 40000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的以持續進行性不完全可逆性氣流受限為主要病理生理特征的全身炎癥性疾病，其發生、發展與接觸有毒氣體和顆粒密切相關，是一種可以預防和治療的慢性疾病［1－2］。還原型谷胱甘肽（GSH）是由甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸構成的三肽樣物質，是人體內主要的非蛋白巰基來源。GSH主要通過自行或經谷胱甘肽－S－轉移酶催化過氧化氫和過氧化脂質，在細胞解毒和抗損傷等過程中起重要作用［2－4］。本研究通過比較GSH治療前后慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者肺功能和炎癥因子的變化，旨在分析其對AECOPD的治療效果，結果報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本院2012年3月至2013年2月收治的D級AECOPD患者120例，均符合COPD全球倡議（GOLD）診斷標準［1］；入院前1個月內均未接受糖皮質激素及營養支持治療，入院前2個月內無全身感染史；排除合并糖尿病、腫瘤、結締組織病、肝腎功能障礙等消耗性疾病的患者。將120例患者隨機分為干預組（常規治療＋GSH）和對照組（常規治療），治療組60例，男33例、女27例，年齡67．9～85．3（74．4±13．7）歲；對照組60例，男31例、女29例，年齡68．4～84．2（75．2±12．7）歲。兩組患者COPD病史均超過15年。兩組患者在年齡、病程和病情等方面比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 根據GOLD中提出的治療方法，對兩組患者均給予抗感染、抗炎、吸氧及平喘等常規治療。干預組在常規治療基礎上加用GSH（重慶藥友制藥有限責任公司生產，國藥準字H20040434），即2．4g GSH加入生理鹽水250mL，靜脈滴注，2次／天。

1．2．2 指標檢測 在治療前及治療5d后對所有患者進行下列指標的檢測。動脈血氣分析指標：包括pH值、血氧分壓（PO2）和血二氧化碳分壓（PCO2）。一秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）比值（EFV1%）測定：吸入200μg沙丁胺醇15min后測定FEV1占FVC的百分比。炎癥因子檢測：C反應蛋白（CRP）檢測采用散射比濁法，降鈣素原（PCT）檢測采用熒光增強發射法，腫瘤壞死因子α（TNF－α）檢測采用酶聯免疫吸附法。

1．3 統計學處理 采用SPSS11．0軟件進行數據分析；計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；P＜0．05為比較差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 血氣分析和肺功能測定 兩組患者在治療5d后動脈血pH、PO2和PCO2均有明顯改善（P＜0．05）；治療5d后，兩組患者間動脈血pH、PO2、PCO2和EFV1%比較差異無統計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 動脈血氣分析指標及時間肺活量比較（±s，n＝60）

表1 動脈血氣分析指標及時間肺活量比較（±s，n＝60）

注：與組內治療前檢測結果比較，＃P＜0．05。

組別 時間 pH PO2（mm Hg） PCO2（mm Hg） EFV1%（%）干預組 治療前7．14±2．3 51．3±10．1 82．4±7．1 23．9±11．2治療5d后 7．34±1．5＃ 62．7±7．4＃ 47．5±3．3＃ 66．9±14．1＃對照組 治療前 7．15±2．6 49．7±9．2 81．9±6．5 25．1±9．5治療5d后 7．32±1．7＃ 64．3±6．8＃ 46．3±2．9＃ 68．2±13．4＃

2．2 CRP、PCT和TNF－α水平測定 兩組患者治療后血漿CRP、PCT和TNF－α水平均較治療前明顯下降（P＜0．05），且治療5d后，干預組患者血漿CRP、PCT和TNF－α水平低于對照組（P＜0．05），見表2。

表2 血漿CRP、PCT、TNF－α水平比較±s，n＝60）

表2 血漿CRP、PCT、TNF－α水平比較±s，n＝60）

注：與對照組對應時間點檢測結果比較，＊P＜0．05；與組內治療前檢測結果比較，＃P＜0．05。

組別 時間 CRP（mg／mL） PCT（ng／mL） TNF－α（ng／mL）干預組 治療前 98．75±16．56 1．56±0．41 2．55±0．46＊治療5d后 26．48±10．87＊＃ 0．72±0．16＊＃ 1．32±0．28＊＃對照組 治療前 100．42±17．07 1．61±0．46 2．39±0．51治療5d后43．26±14．82 0．93±0．26 1．67±0．42

3 討 論

COPD是一種常見的以持續性不完全可逆性氣流受限為主要病理生理特征的全身性疾病［1－2］，一般是指因慢性支氣管炎和阻塞性肺氣腫持續進展，患者出現不完全可逆性氣流受限（吸入支氣管舒張劑后EFV1%＜70%）時的臨床診斷。目前認為COPD的實質是以慢性非特異性氣道炎癥為主要表現的全身性疾病，并常伴有多種合并癥和并發癥［1－2］。AECOPD是指COPD患者癥狀短期內加重，且需要升級現行治療方案才能達到病情控制的臨床診斷。其中氧化／抗氧化系統失衡和炎癥反應是 AECOPD 發作的重要原因［1－2］。

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸構成的三肽，是人體內主要的非蛋白巰基。GSH通過自行或經谷胱甘肽－S－轉移酶催化過氧化氫和過氧化脂質，在細胞解毒、抗損傷過程中起重要作用［2－4］。GSH是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶和磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，能夠激活多種酶蛋白，促進糖類、脂肪及蛋白質的代謝，并能影響細胞的代謝過程。目前研究發現GSH可以減少多種炎癥性疾病，如急性壞死性胰腺炎時炎癥介質（包括白細胞介素1、白細胞介素6和TNF－α等）的釋放，改善疾病的臨床過程［3－4］。研究還發現GSH能夠清除氧自由基，改善微循環障礙，抑制多種炎癥相關的核轉錄因子的活化，抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性，在改善腫瘤、炎癥和缺血再灌注損傷等方面發揮重要作用［3－5］。本研究按照GOLD指南治療AECOPD患者，結果發現治療5d后與治療前相比較，兩組患者動脈血pH、PO2、PCO2和FEV1%較治療前明顯緩解（P＜0．05），但治療5d后干預組與對照組間各血氣指標和FEV1%比較差異并無統計學意義（P＞0．05）。

CRP是一種急性時相蛋白，主要由肝細胞合成與分泌，在創傷、應激反應和炎癥狀態下明顯升高［6］。目前發現CRP的升高與AECOPD患者病情嚴重程度呈正相關，是反映AECOPD患者病情嚴重程度的良好指標［6－7］。TNF－α是炎癥反應的重要參與者，在炎癥反應中發揮著多種生物學效應，且TNF－α被認為是COPD最重要的促炎因子，對多種炎癥細胞有趨化和激活的作用，并可誘導血管內皮細胞黏附分子的表達，促進炎癥反應［7－10］。PCT是一種糖蛋白，為降鈣素的前體，由116個氨基酸組成，相對分子質量約為13 000，血清中半衰期為25～30h。生理狀態下PCT由甲狀腺C細胞產生，外周血中濃度極低（＜0．1ng／mL）。當出現細菌感染或膿毒癥等時，甲狀腺以外的組織即可產生并分泌PCT，導致外周血PCT濃度顯著升高。PCT是判斷AECOPD患者是否需采用抗菌藥物治療的輔助指標，一般認為PCT≥0．25ng／mL時即可使用抗菌藥物治療［11］。本研究結果顯示，治療5d后兩組患者血漿CRP、PCT和TNF－α水平均較治療前明顯下降（P＜0．05），且干預組患者治療5d后血漿CRP、PCT和TNF－α水平均低于對照組患者（P＜0．05），表明GSH可以有效地抑制AECOPD導致的CRP、PCT、TNF－α表達和釋放，對炎癥反應有抑制作用。

治療5d后兩組患者間臨床指標并未出現明顯差異，但干預組患者炎癥反應明顯減輕，表明COPD的發生、發展機制較為復雜，除炎癥反應外，可能還涉及其他作用機制，也有可能與本研究采用的觀察時間過短有關，需更進一步的研究。值得注意的是：本研究過程中干預組患者未出現與GSH相關的嚴重不良反應。

綜上所述，本研究為GSH應用于AECOPD的治療奠定了基礎。但本研究入組樣本量較少、觀察時間較短，因此尚需大規模、多中心、隨機臨床觀察以進一步證實其在AECOPD治療中的價值。

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