宮頸原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床及病理學(xué)特征分析

何福果（重慶市璧山縣人民醫(yī)院病理科 402000）

惡性黑色素瘤主要起源于上皮基底層黑色素細(xì)胞，多見于頭頸部及四肢的皮膚，也有不少惡性黑色素瘤發(fā)生于臟器黏膜，如乳腺［1］、腸［2］、鼻腔［3］、喉［4］等。惡性黑色素瘤也可發(fā)生于女性生殖系統(tǒng)［5］，但原發(fā)于宮頸的惡性黑色素瘤則極為少見，其發(fā)病率不到女性生殖系統(tǒng)惡性黑色素瘤的2%［6］。本研究分析了2例宮頸惡性黑色素瘤患者臨床、病理特征和免疫表型，通過與以往研究資料比較，提出診斷及鑒別診斷要點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 （1）患者1，女性，46歲，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤3年，陰道不規(guī)則流血20余天，貧血貌。婦科檢查：宮頸肥厚，于3點(diǎn)處可見1個(gè)約3cm大小息肉樣腫塊，質(zhì)偏硬，表面潰瘍形成，有出血；宮體增大似孕3月，左側(cè)宮旁組織條索狀增粗，右側(cè)宮旁及雙側(cè)附件未見異常。宮頸組織病理學(xué)檢查診斷為“宮頸癌，類型待定”。行“廣泛性子宮全切＋雙側(cè)附件＋盆腔淋巴結(jié)清掃”，術(shù)中見盆腔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)宮旁組織浸潤。因經(jīng)濟(jì)原因，患者術(shù)后放棄繼續(xù)治療。出院7個(gè)月后出現(xiàn)盆腔及腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，患者死亡。根治術(shù)組織標(biāo)本病理學(xué)檢查診斷為“宮頸原發(fā)性惡性黑色素瘤”。（2）患者2，女性，58歲，絕經(jīng)6年，陰道持續(xù)性流血13d，量如正常月經(jīng)末，出血淋漓不盡，色暗紅，無血凝塊。婦科檢查：宮頸色澤暗紅，后唇可見1個(gè)約2 cm大小的灰黑色新生物突向陰道，表面糜爛有出血；雙側(cè)宮旁及附件未見異常。宮頸組織病理學(xué)檢查診斷為“考慮宮頸惡性腫瘤”。行“廣泛性子宮全切＋雙側(cè)附件＋盆腔淋巴結(jié)清掃”，并予以放、化療，出院時(shí)一般情況尚可，目前正在隨訪中。根治術(shù)組織標(biāo)本病理學(xué)檢查診斷為“宮頸原發(fā)性惡性黑色素瘤”。

1．2 方法 以10%中性福爾馬林對(duì)根治術(shù)組織標(biāo)本進(jìn)行固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片（厚度為4μm），行蘇木精－伊紅（HE）染色及EnVision二步法人黑色素瘤標(biāo)記物45（HMB45）、S－100蛋白（簡稱S－100）、波形蛋白（Vimentin）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）、白細(xì)胞共同抗原（LCA）、細(xì)胞角蛋白（CK）、上皮膜抗原（EMA）、結(jié)蛋白（Desmin）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（syn）免疫組織化學(xué)染色。所有試劑均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。免疫組織化學(xué)染色中，LCA、CK、EMA 定 位 于 細(xì) 胞 膜，HMB45、S－100、Vimentin、SMA、CK、EMA、Desmin、NSE、syn定位于細(xì)胞質(zhì)，S－100定位于細(xì)胞核；染色結(jié)果呈棕黃色或棕褐色顆粒判為陽性，采用半定量計(jì)數(shù)法，根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)量及染色強(qiáng)度判定結(jié)果。

2 結(jié) 果

2．1 病理標(biāo)本巨檢 患者1全切子宮標(biāo)本大小為15cm×11 cm×8cm，內(nèi)膜厚0．2cm，在漿膜下及肌壁間見數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)，最大者直徑7cm，切面灰白色，呈編織狀。頸管增粗，宮頸肥大，其外口見1個(gè)息肉樣腫塊，大小為3．5cm×2cm×1．5cm，根部呈浸潤性生長，表面有潰瘍及血凝塊，切面略顯灰白灰紅色，質(zhì)地較硬。患者2全切子宮標(biāo)本大小為8cm×4cm×3cm，內(nèi)膜菲薄，肌層厚1．5cm。宮頸灰紅色，在外口見1個(gè)灰褐色結(jié)節(jié)，大小為2．5cm×1．5cm×1cm，呈外生性生長，其根部似有浸潤，切面灰褐色間灰白色，質(zhì)地較硬。

2．2 病理標(biāo)本鏡檢 （1）HE染色：2例患者病理標(biāo)本鏡下形態(tài)相似，腫瘤細(xì)胞主要位于黏膜下，可見瘤細(xì)胞侵入上皮內(nèi)，形成“親上皮現(xiàn)象”（圖1）。組織結(jié)構(gòu)豐富，瘤細(xì)胞排列呈片狀、條索狀和少量假腺樣等。細(xì)胞類型多樣（圖2），主要由上皮樣或組織細(xì)胞樣細(xì)胞及梭形細(xì)胞組成。上皮樣或組織細(xì)胞樣細(xì)胞體積大，呈圓形或氣球樣，胞界清楚，胞質(zhì)豐富淡染而透亮，核大而圓，核仁大且呈嗜酸性，又稱“大紅核仁”（圖3）。梭形細(xì)胞似（肌）成纖維母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，但細(xì)胞較大，胞界不清，胞質(zhì)少且淡染似毛玻璃樣，核呈梭形或橢圓形，可見核仁。另可見多核巨細(xì)胞和少許印戒樣細(xì)胞分散存在。腫瘤實(shí)質(zhì)中，各種類型細(xì)胞混雜存在，細(xì)胞異形性明顯，核分裂象易見（圖4）。腫瘤間質(zhì)中見纖維組織和血管，以及少量慢性炎癥細(xì)胞浸潤。患者2病理標(biāo)本可見細(xì)胞質(zhì)或間隙有大量黑色素顆粒，而患者1只有極少量。患者1可見腫瘤組織侵及宮頸全層，且在盆腔淋巴結(jié)及雙側(cè)宮旁組織發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞。（2）免疫組織化學(xué)染色：S－100（圖5）、HMB45（圖6）及 Vimentin均呈陽性表達(dá)；SMA、LCA、CK、EMA、Desmin、NSE、syn均呈陰性表達(dá)。

圖1 腫瘤細(xì)胞“親上皮現(xiàn)象”（HE染色 ×200）

圖2 各種類型的腫瘤細(xì)胞混雜存在（HE染色 ×200）

2．3 病理學(xué)診斷 2例患者均診斷為“宮頸原發(fā)性惡性黑色素瘤”。

圖3 HE染色示“大紅核仁”（HE染色 ×400）

圖4 HE染色示“核分裂象”（HE染色 ×400）

圖5 S－100陽性（EnVision染色 ×100）

圖6 HMB45陽性（EnVision染色 ×100）

3 討 論

盡管早在1944年，Taylor等［7］就報(bào)道了首例宮頸惡性黑色素瘤病例，但直到1960年，Cid［8］報(bào)道了宮頸中存在黑色素細(xì)胞，原發(fā)于宮頸的惡性黑色素瘤才得以被世人接受。黑色素細(xì)胞由神經(jīng)外胚層的部分細(xì)胞在胚胎發(fā)育的第3個(gè)月分化而來，定植于表皮基底層并長期處于靜止?fàn)顟B(tài)。有報(bào)道認(rèn)為，女性生殖系統(tǒng)感染16型人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸惡性黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3．1 臨床特征 宮頸惡性黑色素瘤發(fā)病快，惡性程度高，對(duì)放、化療均不敏感，早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，病死率高，預(yù)后極差。該腫瘤發(fā)病年齡在20～80歲，多見于圍絕經(jīng)期婦女。本文2例患者分別為46和58歲，正處于發(fā)病高峰年齡。臨床上以陰道不規(guī)則流血、陰道分泌物增多以及宮頸腫塊為主要癥狀。患者宮頸外口可見大小均可的腫塊，息肉狀、乳頭狀、結(jié)節(jié)狀等，色澤可為棕黑、藍(lán)黑色，也可為灰白、灰紅色，部分患者腫塊表面有糜爛、潰瘍及出血。腫瘤呈浸潤性生長，且生長迅速，可短期內(nèi)浸潤至鄰近宮頸或?qū)m旁組織。本文2例患者均以陰道出血為主要癥狀，行婦科檢查發(fā)現(xiàn)宮頸有出血性腫塊，患者2腫瘤組織呈明顯灰黑色，患者1已浸潤至宮旁組織。

3．2 病理學(xué)特征 發(fā)生于內(nèi)臟黏膜的惡性黑色素瘤比較罕見，但與皮膚惡性黑色素瘤具有相似的病理學(xué)特征，可見細(xì)胞異形性及核分裂象。常見的細(xì)胞類型有上皮樣或組織細(xì)胞樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞及多核細(xì)胞，這些類型的細(xì)胞在本文2例患者中均可見到。此外，淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞、印戒樣細(xì)胞、橫紋肌樣細(xì)胞、腺樣上皮細(xì)胞等也能在惡性黑色素瘤中見到。這些細(xì)胞常混合存在，排列呈片狀、巢狀、條索狀、乳頭狀、腺樣、神經(jīng)節(jié)樣等。在上皮下可見增生活躍的細(xì)胞甚至腫瘤細(xì)胞，即“交界性”活動(dòng)，有時(shí)可見腫瘤細(xì)胞浸入上皮的“親上皮現(xiàn)象”。但在本組2例患者中未見到“交界性”活動(dòng)，可能與2例患者腫瘤組織均有糜爛、潰瘍有關(guān)［9－10］。總之，惡性黑色素瘤的組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，細(xì)胞類型多樣，加之宮頸發(fā)生惡性黑色素瘤甚為罕見，因此，宮頸原發(fā)性黑色素瘤的診斷較為困難，且極易造成誤診。有學(xué)者提出在腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中或間質(zhì)內(nèi)見到黃褐色、粗細(xì)不一、大小不等、不折光的色素顆粒，為診斷惡性黑色素瘤的可靠依據(jù)［11］。但事實(shí)上，約有55%的宮頸惡性黑色素瘤只有極少或無色素，即無色素性惡性黑色素瘤［11］。如本文中的患者1，組織標(biāo)本外觀呈灰紅色，并不呈黑色，且鏡下只觀察到極少量的黑色素顆粒。所以，對(duì)于此種情況，臨床病理醫(yī)生應(yīng)加深認(rèn)識(shí)，提高警惕。必要時(shí)，應(yīng)輔以免疫標(biāo)記綜合診斷，如HMB45是檢測黑色素小體的特殊標(biāo)記，只要腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有黑色素小體，即使尚未形成黑色素，HMB45染色也呈陽性，但不形成黑色素小體的則呈陰性。此外，Vimentin、S－100在惡性黑色素瘤中的表達(dá)幾乎100%呈陽性。近年來，神經(jīng)激肽1（NK－1）、黑色素－A抗體（Melan A）、人黑色素瘤標(biāo)記物50（HMB50）等也被引入惡性黑色素瘤的診斷中［12］。

3．3 鑒別診斷 惡性黑色素瘤的組織形態(tài)及細(xì)胞類型多種多樣，且各種類型通常混合存在，具有似癌非癌、似肉瘤非肉瘤的特征。對(duì)于發(fā)生在宮頸的惡性黑色素瘤，治療有效率低，預(yù)后差，需與多種疾病相鑒別以明確診斷。（1）轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤：Norris等［13］于1966年提出的鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)已被廣泛運(yùn)用于臨床。該標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容包括：原發(fā)于宮頸的惡性黑色素瘤患者在宮頸以外部位無惡性黑色素瘤原發(fā)灶；宮頸上皮內(nèi)有黑色素顆粒存在；在宮頸上皮與腫瘤組織間存在增生活躍的細(xì)胞，即“交界性”活動(dòng)；如為轉(zhuǎn)移性，其轉(zhuǎn)移方式符合宮頸癌的轉(zhuǎn)移方式。但在鑒別時(shí)，并非所有標(biāo)準(zhǔn)都要滿足，如本文中患者1為無色素性惡性黑色素瘤，且2例患者均缺乏典型的“交界性”活動(dòng)。（2）宮頸藍(lán)痣：宮頸藍(lán)痣多見于宮頸后唇，直徑一般小于4 mm，常呈藍(lán)色或灰黑色扁平斑塊，無明顯隆起，邊界不清，似潑墨狀；病變區(qū)以梭形細(xì)胞為主，胞質(zhì)內(nèi)常含色素，但細(xì)胞分化好，無異形性，無核分裂象。（3）宮頸低分化鱗癌：宮頸低分化鱗癌患者多有HPV感染史，宮頸鱗狀上皮細(xì)胞受累，腫瘤細(xì)胞增大，大小形態(tài)不規(guī)則，核深染，異形性明顯，核分裂象多見，腫瘤實(shí)質(zhì)中無黑色素顆粒，與較為典型的惡性黑色素瘤易鑒別，但與無色素性惡性黑色素瘤的鑒別則較為困難，通常以免疫組織化學(xué)染色檢查為主要鑒別方法。宮頸低分化鱗癌表達(dá)上皮標(biāo)記，如CK、EMA等，但不表達(dá) HMB45、S－100等。（4）宮頸橫紋肌肉瘤：宮頸橫紋肌肉瘤多見于女性嬰幼兒及少女生殖系統(tǒng)，成年女性少見，腫瘤組織細(xì)胞構(gòu)成以梭形細(xì)胞為主，細(xì)胞密集區(qū)與細(xì)胞稀疏的黏液樣區(qū)交替存在，無黑色素顆粒，但因出血可見含鐵血黃素，需與黑色素顆粒相鑒別。腫瘤細(xì)胞表達(dá)desmin、肌細(xì)胞生成素（myogenin）、肌紅蛋白（myoglobin）和肌球蛋白（myosin），但不表達(dá) HMB45、S－100。此外，根據(jù)惡性黑色素瘤的組織形態(tài)變化，還需與宮頸間質(zhì)肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及淋巴瘤等進(jìn)行鑒別診斷。

3．4 治療及預(yù)后 目前，針對(duì)宮頸惡性黑色素瘤的治療并沒有成熟的、固定的治療方案，手術(shù)仍是早、中期惡性黑色素瘤的首選治療手段，如“廣泛性子宮全切＋雙側(cè)附件＋盆腔淋巴結(jié)清掃”。放療可以作為輔助治療以及保守治療方式，能在一定程度上縮小腫瘤體積或術(shù)后殘余病灶。大量臨床資料顯示，惡性黑色素瘤對(duì)化療藥物并不敏感，氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪，DTIC）被認(rèn)為是目前療效最好的藥物之一，但其有效率也僅為7%～13%［14］。替莫唑胺（TMZ）主要用于發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤，其有效率也只有12．5%，患者18月生存率僅為27%［15］。聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上化療藥物，能在一定程度上提高治療有效率，但依然不能提高患者生存率。近年來，細(xì)胞免疫治療的研究取得了一定的進(jìn)展，其在惡性黑色素瘤治療中的應(yīng)用效果也已有所證明，并逐漸運(yùn)用于臨床［16］。與原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤相比，宮頸原發(fā)性惡性黑色素瘤惡性程度更高，預(yù)后更差，放化療效果不佳，5年生存率僅7．14%［17］。因此，應(yīng)提倡女性定期接受宮頸惡性腫瘤篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以降低疾病所帶來的健康威脅。

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