注射用蘭索拉唑治療消化道出血臨床療效及安全性研究

劉 瀏，陳葵祖，徐林華，陳杰楓，王 萍，梅 媛

(武漢普生制藥有限公司，湖北 武漢 430079)

蘭索拉唑是由日本武田公司繼奧美拉唑之后開發上市的新一代抑制胃酸分泌的藥物，它作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，使壁細胞的H+不能轉運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。蘭索拉唑能有效治愈胃潰瘍，是很好的抗Hp質子泵抑制劑。蘭索拉唑因在吡啶環4位側鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強于奧美拉唑，因此該藥在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮藥效，對Hp的抑菌活性是奧美拉唑的4倍。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在溫州醫學院附屬第一醫院等醫院臨床收治的經內鏡檢查診斷為消化道出血的患者240例，年齡18～65歲，分為實驗組和對照組各120例。實驗組脫落5例，剔除13例;對照組脫落6例，剔除8例。兩組病例的性別、年齡、體重、生命特征、醫療診斷、胃鏡檢查結果、藥物過敏史、其它疾病及用藥量、體格檢查及消化道出血情況等差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。入組病例均簽署知情同意書。

1.2 方法

本試驗參照《藥品注冊管理辦法》、《新藥(西藥)臨床研究指導原則》、《藥物臨床試驗質量管理規范》，采用隨機、陽性藥平行對照多中心臨床試驗研究方法。實驗組用藥方法:注射用蘭索拉唑(武漢普生制藥有限公司生產，規格30mg，批號 071011-2)，以0.9%氯化鈉注射液稀釋至100mL，然后用帶有1.2μm孔徑的輸液過濾器靜脈滴注，滴注時間不得少于30min，2次/天。對照組用藥方法:注射用泮托拉唑鈉(山東瑞陽制藥有限公司生產，規格40mg，批號07062601)，將10mL0.9%氯化鈉注射液注入凍干粉西林瓶內，將溶解后的藥液加入0.9%氯化鈉注射液100mL中稀釋后用帶有1.2μm孔徑的輸液過濾器靜脈滴注，15～60min內滴完，2次/天。療程為5天，止血后2周進行隨訪。

1.3 療效評價

1.3.1 主要療效指標及標準 治療后無活動性上消化道出血的患者百分比(根據CRF記錄計算治療5天后的有效止血患者的百分比)。主要療效評估標準:判斷有效止血需滿足下列標準:a嘔血，黑便停止或大便隱血轉陰;b.臨床生命體征穩定;收縮壓＜90mmHg、脈壓差＞30mmHg、心律＜100次/min;c.血紅蛋白、紅細胞壓積穩定，d.如行胃鏡檢查末見活動性出血。

1.3.2 次要療效指標 a.上消化道出血停止所需時間，評估標準:出血停止所需時間是根據CRF中出血停止的日期和時間進行評估的。臨床表現生命體征開始12h內每2h監測，之后每4h直至監測出血停止或者用藥后72h，72h后每天監測1次以符合有效止血標準的開始時間作為出血停止所需時間。根據CRF記錄，計算治療后出血停止所需時間;b.治療期間平均輸血量，評估標準:a)急性嘔血、便血、黑便總量達1000mL同時伴有休克前驅癥狀者;b)收縮壓＜80mmHg，或較基礎收縮壓降＞30mmHg;c)血紅蛋白＜70g/L、紅細胞壓積＜25%;d)心律增快＞120次/min;c.首次止血后2周內的再出血率，評估標準:止血后2周內再次出現嘔血、黑便，或胃鏡檢查發現出血等。

1.4 統計學處理

本試驗由北京易勝時代信息技術有限公司采用SAS軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 主要療效分析

FAS分析和PPS分析結果表明，實驗組與對照組的有效止血率經校正中心效應χ2檢驗或Fisher精確檢驗，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1、表2。

表1 有效止血率多中心綜合結果

表2 有效止血率按西醫診斷分層分析(FAS)

2.2 次要療效指標

上呼吸道出血停止所需時間經FAS分析結果表明:實驗組與對照組的消化道出血停止所需時間分別為(49.95±27.26)h，(中位時間 48h);(57.32 ± 33.68)h(中位時間48h)，經成組t檢驗，差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組的消化道出血停止所需時間分層分析，經校正中心效應的χ2檢驗兩組的分布差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組72h內止血率分別為85.9%、73.2% ，經校正中心效應的χ2檢驗組間差異有統計學意義(P＜0.05)，PPS分析結果同FAS分析結果一致。治療期間兩組病例均未輸入全血、PLT及血漿。治療期間兩組輸入RBC的病例數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。止血后2周隨訪，兩組均沒有出現再出血病例。

2.3 不良反應

實驗組出現12例12件不良反應，7例7件與實驗藥物相關，表現為:ALT升高，WBC下降，TBIL升高，尿常規和腎功能異常過敏。對照組出現12例14件不良事件，其中4例4件與實驗藥物相關，表現為:ALT升高，WBC下降，TBIL升高，尿常規和腎功能異常過敏。兩組均沒有出現嚴重不良反應，兩組不良反應發生率經χ2檢驗或Fisher精確檢驗，差異均無統計學意義(P＞0.05)。結果見表3。

表3 兩組不良事件發生率情況比較

3 討論

潰瘍引起的消化道出血是一種常見的臨床急癥，該病雖有自限性，但對于一些內鏡發現有活動性出血或近期有出血患者，應靜脈使用質子泵抑制劑以提高潰瘍出血的治愈率，降低潰瘍再出血率和手術率。蘭索拉唑能特異性抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內管狀泡上的H+、K+-ATP酶的活性，從而有效抑制胃酸分泌，阻斷高酸對潰瘍出血的浸蝕，有助于血凝結及血小板聚集，從而起到止血作用。

本實驗結果表明:武漢普生制藥有限公司研制生產的注射用蘭索拉唑治療消化道出血療效顯著，能顯著改善各項臨床癥狀及體征，其消化道出血停止所需時間比對照組短，有效止血率和72h內止血率均比對照組高(其中在72h內止血率方面優勢更明顯，組間差異有統計學意義)，且止血后2周內無再出血病例。在安全性方面蘭索拉唑的不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義，說明注射用蘭索拉唑治療消化道出血是安全、有效的，值得臨床推廣使用。

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