雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療2型糖尿病腎病療效觀察

常保超，陳衛東*，張 燕，畢婭欣，劉 磊，張繼強

(1.蚌埠醫學院第一附屬醫院腎病科，安徽蚌埠 233000;2.蚌埠醫學院第一附屬醫院內分泌科，安徽蚌埠 233000)

糖尿病腎病 (Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病 (Diabetes mellitus，DM)最常見嚴重并發癥之一，是導致糖尿病患者死亡的重要原因。糖尿病腎病發生發展的機制不明，目前研究認為與糖代謝紊亂、血流動力學改變、細胞因子以及遺傳背景等多種因素綜合作用有關［1］。近年來炎癥反應在糖尿病腎病中的作用逐漸受到人們的重視，因此，針對炎癥反應進行干預已成為治療及防治糖尿病及其并發癥的關鍵［2］。雷公藤多苷具有免疫抑制和抗炎作用，可通過抑制炎癥反應，達到抗增殖的目的，改善腎小球損傷，延緩糖尿病腎病進展［3］。黃芪是“扶正固本、補益中氣”的常用中藥，具有補氣升陽的功效，具有很好的調節免疫及抗氧自由基、保護肝臟、降低尿蛋白及改善腎功能的功效［4］。本實驗旨在探討炎癥反應與2型糖尿病腎病的關系及雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療2型糖尿病腎病患者尿蛋白和延緩腎臟損害的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年12月在我院腎病科及內分泌科住院及門診治療的2型糖尿病腎病患者72例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且尿蛋白定量≥2.0 g/24 h，血肌酐水平在正常范圍，患者依從性好，并知情同意。排除合并心、肝、腎原發病變和自身免疫疾病所致的尿蛋白異常，嚴重高血壓，且難以控制者，活動性肝炎者，近1月內出現嚴重感染者，近6月內出現腦梗死或腦出血、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等嚴重心腦血管事件的患者。將符合條件的糖尿病腎病患者按入院順序隨機分成以下3組，常規治療組24例，其中男15例，女9例，年齡39～69歲，平均 (56.60±9.00)歲，糖尿病病程5～16年，平均 (10.79±3.60)年;雷公藤多苷治療組24例，其中男17例，女7例，年齡43～70歲，平均(56.38±7.44)歲，糖尿病病程6～17年，平均(11.92±3.12)年。雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組24例，其中男14例，女10例，年齡44～69歲，平均 (54.14±7.13)歲，糖尿病病程6～18年，平均 (11.72±3.62)年。

1.2 治療方法 3組患者均給予常規降糖 (胰島素或口服降糖藥物)、控制血壓、血脂等治療，控制血糖 (空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L)、血壓穩定在140/90 mmHg范圍以內。雷公藤多苷治療組給予雷公藤多苷 (10 mg/片，上海復旦復華藥業有限公司，藥準字號Z31020415)60 mg/d，分3次口服;雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組采用雷公藤多苷片60 mg/d，分3次口服，黃芪顆粒 (4 g/袋，四川百利藥業有限責任公司，藥準字號20003380，無蔗糖型)，4 g/次，2次/d，維持治療12周。服藥期間觀察有無嚴重感染及 (2周、6周、12周)檢測肝功能、血常規，如出現明顯肝功能異常 (丙氨酸氨基轉移酶或天門冬氨酸氨基轉移酶超過正常值上限2倍者)或外周血白細胞降低＜3.0×109/L，嚴重感染給予停藥觀察，退出實驗。

1.3 觀察指標 分別于隨訪點記錄患者血壓、血糖、24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、C反應蛋白 (CRP)、血白細胞等檢查指標，并留取血標本離心血漿－80℃冰箱保存，ELISA法檢測血漿炎癥因子單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)。詳細記錄隨訪過程中不良事件 (丙氨酸氨基轉移酶或天門冬氨酸氨基轉移酶超過正常值上限2倍者)，胃腸道反應 (惡心、嘔吐等)，血白細胞降低等并發癥。不良事件出現后需分析是疾病本身還是治療藥物所致。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析，計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，相關性分析采用兩變量間直線相關分析 (Pearson)。

2 結果

2.1 一般情況比較 符合入組條件糖尿病腎病患者共72例，常規治療組24例，失訪2例，到達隨訪終點共22例。雷公藤多苷治療組24例，隨訪中1例因不良事件退出，2例失訪，到達隨訪終點21例;雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組24例，無因不良事件退出隨訪，失訪2例，到達隨訪終點列入療效分析22例;入組時3組患者年齡、性別分布、病程無統計學差異。

2.2 3組患者生化指標及炎癥因子水平比較 入組時3組患者收縮壓、舒張壓、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、空腹血糖、炎癥因子無統計學差異。治療12周后3組患者血C反應蛋白、單核細胞趨化因子-1、轉化生長因子-β1水平較治療前出現明顯下降 (P＜0.05或P＜0.01)，雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組下降更為明顯，與常規治療組及雷公藤多苷治療組比較，差異有統計學意義 (P＜0.01);3組治療后血白蛋白及24 h尿蛋白水平較治療前改善，雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組及雷公藤多苷治療組較前改善比較，差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)，而雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組改善更明顯;3組治療前后的血肌酐、尿素氮水平比較，差異無統計學意 (P＞0.05)見表1，表2。

表1 3組患者治療前后尿蛋白定量及生化指標比較Tab.1 Comparison of 24 h urinary protein and biochemical indexes in patients with diabetic nephropathy before and after treatment

表2 3組患者治療前后炎癥因子水平變化Tab.2 Comparison of serum inflammatory factors levels in patients with diabetic nephropathy before and after treatment

2.3 相關性分析 炎癥因子與腎臟損傷指標24 h尿蛋白定量相關性分析，CRP與24 h尿蛋白 (r=0.451，P＜0.01)，MCP-1與 24 h尿蛋白 (r=0.535，P ＜0.01)、TGF-β1與 24 h尿蛋白 (r=0.501，P＜0.01)，說明炎癥因子水平與尿蛋白定量成正相關。

2.4 不良反應 雷公藤多苷治療組1例患者出現白細胞降低退出觀察，3例出現肝功能損傷，給予保護肝臟藥物 (甘草酸二胺膠囊)應用后恢復正常，未退出觀察，2例患者出現惡心、胃腸道不適癥狀，3 d后自行緩解未退出觀察。雷公藤多苷聯合黃芪顆粒治療組1例出現肝功能損傷，給予藥物(甘草酸二胺膠囊)治療后恢復正常范圍。

3 討論

近年來炎癥在糖尿病腎病中的作用受到人們的重視，眾多炎性細胞因子、趨化因子 (MCP-1)、和生長調節因子 (TGF-β1)［5］、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶及組織抑制因子等相互作用，擴大了炎癥的級聯反應，促進糖尿病腎病的進展，因此糖尿病腎病被認為是一種慢性免疫炎癥性疾病。糖尿病腎病大量蛋白尿發生的重要病理生理機制是在高糖狀態、血流動力學異常及免疫炎癥反應基礎上，出現的腎小球基膜、足細胞結構及其功能的改變［6］。尿蛋白的程度反應糖尿病腎病腎損傷的嚴重程度，是預測糖尿病腎病患者進入終末期腎病的獨立危險因素，大量臨床研究證實大量蛋白尿與腎小球濾過功能快速下降有關，并且導致腎小球硬化加重［7］。因此，尿蛋白水平是預測糖尿病腎病遠期預后的重要臨床指標。目前糖尿病腎病的治療，多采用ACEI/ARB及積極控制血壓改善血流動力學因素，控制血糖改善代謝狀態，可以降低患者微量尿蛋白的排出，延緩病變進展速度，但對于糖尿病腎病大量蛋白尿患者，療效欠佳。

近年來針對糖尿病腎病的免疫炎癥發病機制，大量動物實驗采用免疫抑制劑霉酚酸酯、來氟米特、雷公藤多苷等對糖尿病腎病大鼠進行干預取得較好效果［8］。張勇軍等研究雷公藤多苷可以通過減輕糖尿病腎病大鼠的蛋白尿和腎小球硬化從而達到較好的腎臟保護作用，其機制可能與雷公藤多苷減輕腎組織中的炎癥反應有關［9］。郝麗等研究雷公藤多苷具有減輕糖尿病腎病蛋白尿，保護及修復糖尿病腎病大鼠足細胞病變的作用，其機制與其上調nephrin和podocin蛋白的表達有關［10］。作者前期研究得出，糖尿病大鼠腎組織MCP-1表達較對照組顯著增強，雷公藤多苷在糖尿病腎病大鼠中可能通過下調MCP-1水平來緩解腎組織病理改變，從而發揮腎臟保護作用［11］。同時作者研究提示雷公藤多苷可延緩腎組織纖維化，其機制可能與雷公藤多苷抑制促纖維化細胞因子TGF-β1及下游細胞因子Gremlin的表達，上調抗纖維化因子BMP-7的表達相關［12］。

傳統醫學認為糖尿病腎病屬“消渴”、 “虛勞”、“水腫”，“關格”等范疇。治療上多采用補益肝腎，滋陰潛陽;溫補脾腎，利水消腫;補益肺胃，益氣養陰;清利濕熱，活血通絡［13］;滋陰降火，化濕泄濁等。從藥物配伍來看雷公藤多苷與黃芪聯合既可以滋陰益氣、活血通絡又能祛風除濕，符合糖尿病腎病的病因病機。本實驗隨訪12周3組患者癥狀均較前好轉，尿蛋白定量、炎癥因子CRP、MCP-1、TGF-β1較前降低，雷公藤多苷聯合黃芪顆粒組較明顯。治療12周時3組患者血清白蛋白比較有統計學意義，雷公藤多苷聯合黃芪顆粒組升高明顯。對炎癥因子MCP-1、TGF-β1、CRP與腎臟損傷指標24 h尿蛋白定量相關性分析說明炎癥因子水平與尿蛋白定量成正相關，炎癥反應參與糖尿病腎病發生發展，雷公藤多苷聯合黃芪顆粒可通過抑制糖尿病腎病患者炎癥反應，降低尿蛋白，保護腎臟。3組治療前后腎功能指標血肌酐及尿素氮無明顯變化，可能與隨訪時間短有關，有待進一步長期隨訪觀察。雷公藤多苷臨床應用的研究發現其主要的不良反應包括胃腸道反應 (惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹)，骨髓抑制 (白細胞減低)及肝功能損害等［14］。本研究雷公藤多苷與黃芪顆粒聯合治療組不良反應較雷公藤多苷治療組減少，表明雷公藤多苷與黃芪顆粒聯合應用可提高療效，降低不良反應。

［1］吳 偉，朱章志，李 紅，等.葛根素治療早期2型糖尿病腎病的 Meta分析［J］.中成藥，2013，35(7):1399-1406.

［2］Wada J，Makino H.Inflammation and pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Clin Sci(Lond)，2012，124(3):139-152.

［3］張慧蘭，孫 偉，萬毅剛，等.雷公藤多苷對糖尿病腎病模型腎小球損傷的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35(11):1460-1465.

［4］Wang Li M，Xue W J，et al.Meta-analysis of the clinical value of Astragalus membranaceus in diabetic nephropathy［J］.J Ethnopharmacol，2011，133(2):412-419.

［5］Shaker O G，Sadik N A.Transforming growth factor beta 1 and monocyte chemoattractant protein-1 as prognostic markers of diabetic nephropathy［J］.Hum Exp Toxicol，2013，32(10):1089-1096.

［6］葛永純，謝紅浪，李世軍，等.雷公藤多苷治療糖尿病腎病的前瞻性隨機對照臨床試驗［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2010，19(6):501-507，533.

［7］Ge Y，Xie H，Li S，et al.Treatment of diabetic nephropathy with Tripterygium wilfordii Hook F extract:a prospective，randomized，controlled clinical trial［J］.J Transl Med，2013，11(134):1-9.

［8］李廣勝，曾 艷，李秋月，等.來氟米特與霉酚酸酯對糖尿病腎病大鼠的療效比較［J］.華中科技大學學報:醫學版，2012，42(6):647-650.

［9］張勇軍，劉 冬，孫永蘋，等.雷公藤多甙對糖尿病大鼠腎臟的保護作用及其可能的炎癥機制［J］.廣東醫學，2013，34(17):2634-2636.

［10］郝 麗，潘夢舒，鄭 云，等.冬蟲夏草及雷公藤多甙對糖尿病腎病大鼠足細胞影響的實驗研究［J］.中國中西醫結合雜志，2012，32(2):261-265.

［11］張繼強，陳衛東，張海峰，等.不同劑量雷公藤多苷對早期糖尿病腎病大鼠腎臟MDA、SOD及MCP-1表達的影響［J］.中華腎臟病雜志，2013，29(7):534-535.

［12］張 燕，常保超，陳衛東.雷公藤多苷對糖尿病腎病大鼠腎組織轉化生長因子β1、骨形成蛋白7及 Gremlin表達的影響［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2012，2(3):237-243.

［13］李 潔，楊洪濤，楊 波，等.益氣養陰、活血通絡法對糖尿病腎病(Ⅲ期 )中醫證候及尿蛋白影響的研究［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2013，14(3):230-232.

［14］管 立.雷公藤多苷治療糖尿病腎病的研究進展［J］.中成藥，2012，34(10):1986-1989.