飲酒與膀胱癌發病危險的Meta分析

宋瑞祥，許傳亮，張振聲，曾蜀雄，韋榮超，侯建國

(第二軍醫大學附屬長海醫院泌尿外科，上海 200433)

膀胱癌在全球范圍內是一個發病率和死亡率都很高的惡性腫瘤，文獻報道統計，在男性惡性腫瘤中，膀胱癌發病率和死亡率分別排名第七和第九［1］。大部分的膀胱癌患者(70% ～75%)初始診斷為非肌層浸潤性膀胱癌(包括Tis、Ta和T1期)，余下的膀胱癌患者(約25%)初始診斷為肌層浸潤性膀胱癌(T2以上分期)［2］。目前為止，膀胱癌明確的危險因素僅僅包括年齡、性別、吸煙史和職業因素中的化學物暴露。但是，這些危險因素不能完全解釋膀胱癌的發生和發展［3］。因此，還需要確定其他潛在的危險因素。

世界范圍內，超過5%的男性和1.7%的女性惡性腫瘤患者既往有嗜酒史［4］。酒精是口咽癌、喉癌、食管癌、結直腸癌、肝癌和乳腺癌的危險因素關系已經確立［5，6］，對于其他惡性腫瘤，目前尚未證實與飲酒因素存在關聯性。多項研究認為乙醇與膀胱癌發病存在正相關性，但是結果往往不一致［7，8］。實際上，歐美國家的調查發現飲酒能夠增加患膀胱癌的風險，尤其是男性［9～11］。可以解釋為包括吸煙、咖啡或飲食等潛在的混雜因素影響結果的真實性［7］。2008年世界癌癥研究基金會(WCRF)第二份專家報告指出，現有的數據資料無法得出飲酒(酒精)與膀胱癌發病存在關聯性的結論［12］。

發表于2001年的一項關于酒精與癌癥發生危險的Meta分析，該文章納入11項研究包括6000例膀胱癌患者。此研究以相對危險度(relative risks，RRs)和 95%可信區間(95%con dence interval，95%CI)為評價指標，研究者認為酒精攝入量25、50、100 g/d與膀胱癌發病的RRs和95%CI分別為1.04(95%CI 0.99～1.09)、1.08(95%CI 0.98～1.19)和1.17(95%CI 0.97 ～ 1.41)［13］。近年的一項Meta分析，納入18項研究，評價指標為比值比(odds ratio，OR)和95%CI，該研究顯示飲酒者患膀胱癌風險的OR和95%CI為1.0(95%CI 0.89～1.10)。啤酒OR值0.86(95%CI 0.76-0.96)，白酒OR值0.85(95%CI 0.71～1.00)，甚至出現負相關性［14］。后一項Meta分析主要研究不同種類酒與膀胱癌發病危險性的關系，但是并未研究酒精量與膀胱癌發病的關系。本文主要研究不同水平的飲酒量與膀胱癌危險性的關系，通過納入已發表的分析流行病學研究進行Meta分析，發現顯著關聯性，供臨床醫生參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準:①截至2014年2月國內外發表的關于飲酒或酒精與膀胱癌的分析性流行病學研究;②研究對象為膀胱癌包括尿路上皮癌、腺癌、鱗癌和未分化癌;③對樣本大小、飲酒量和飲酒頻次/日或周有明確交代;④原始數據提供OR值及95%CI或通過數據可以計算出OR值及95%CI;⑤酒精暴露的定義基本相同。排除標準:①實驗研究或RCT試驗;②特殊職業人群的資料，如從事苯生產的工人等;③轉移性膀胱癌。研究類型:分析性流行病學研究(觀察性研究，病例對照研究，隊列研究);語種限定為中英文。

1.2 判斷指標 主要指標為OR和95%CI，次要指標為病例(暴露)組和對照(非暴露)組飲酒人數的比例。

1.3 文獻檢索 ①檢索數據庫:計算機檢索英文文摘數據庫 PubMed、EMBASE，中文全文數據庫CNKI、萬方數據庫、維普數據庫。嚴格按照納入和排除標準篩選文獻，由兩位研究者分別獨立閱讀和檢索數據庫文獻，檢索年限均從建庫至2014年2月。②檢索策略:英文檢索詞:alcohol、ethanol、bladder cancer、urinary tract carcinoma、case-control、cohort、epidemiology。中文檢索詞:飲酒、酒精、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、病例對照、隊列、分析流行病學。PubMed數據庫檢索策略為:alcohol OR ethanol、bladder OR urinary tract、cancer OR neoplasm OR carcinoma、case-control OR case-control studies［MeSH Terms］OR cohort OR cohort studies［MeSH Terms］OR epidemiology.

1.4 資料提取 兩名研究者按照納入、排除標準獨立篩選文獻，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的研究閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，兩位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定是否納入的，通過討論或由第三研究者決定是否納入。

1.5 納入研究質量評價 按流行病學觀察性研究Meta分析標準［15］(MOOSE)對文獻進行質量評價，評估各文獻是否存在偏倚、程度和剔除文獻的風險:①研究設計是否明確和科學;②研究對象的納入標準及兩組基本情況、基線情況是否明確;③統計方法是否得當和明確;④是否就本研究存在的偏倚進行討論。以上四項，每滿足一項為1分，總分≥2分為質量可靠。

1.6 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。首先進行異質性檢驗(采用 χ2檢驗)，如差異有統計學意義(P＜0.05;I2＞50%)，采用隨機效應模型進行數據整合，計算OR及95%CI，對可能導致異質性的因素進行分析，必要時，進行亞組分析;如數據整合無統計學意義(P＞0.05;I2＜50%)，采用固定效應模型進行數據整合。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索共檢出517篇文獻，其中中文文獻58篇，英文文獻459篇。圖1給出文獻篩選流程圖。剔除重復、非膀胱癌研究、未涉及酒精的研究，余下46篇文獻再次篩選，其中Meta分析文章2篇［14，16］，查閱全文。每一篇文獻按照納入和排除標準進行分析，如果只提及飲酒類型但未提及飲酒量同樣排除，最終納入20篇文獻，其中1篇中文研究，17 篇病例對照研究［10，17～33］，3 篇隊列研究［11，34，35］。

圖1 文獻研究篩選流程與納入結果

2.2 納入研究的基本特征 查閱摘要和全文，提取出研究信息并制成表格見表1。提取各研究中飲酒量分組的中位數時，由于無上限界定值，我們規定各組中位數的1.2倍作為上限最低值［36］。一項關于飲酒與腫瘤發病危險性的Meta分析中報道，需要首先確定一個檢驗假設［6，37］。本研究以克(g)作為飲酒度量單位，定義一杯酒乙醇含量為12.5 g，其中規定1 ml酒含乙醇0.8 g，1盎司含28.35 g，以非飲酒者作為對照組。每日攝入酒精量 ＜37.5 g(相當于3杯酒)為中等量飲酒，＞37.5 g定義為重度量飲酒。當文獻無法明確是中等量或重度飲酒，我們根據Hamling等方案分析內容關聯性進行綜合評估［38］。

表1 納入研究的基本特征

2.3 統計分析結果 共20項研究進行了飲酒與膀胱癌發病危險性的Meta分析，其中17項病例對照研究(2項巢式病例對照研究)和3項隊列研究。國家和地域分布為9項美國、8項歐洲、2項日本和1項中國。5篇文獻是男性和女性飲酒與膀胱癌發病進行綜合分析，9篇文獻按性別各自分析危險性，5篇僅包括男性病例，1篇僅包括女性病例。共納入12434人，其中男7058人，女2274人，3102人為男性和女性合計并一起分析。16項研究說明調整吸煙混雜因素后，再估計飲酒與膀胱癌發病危險性。

圖2為中度飲酒(＜3杯/天)與膀胱癌發病危險度按不同性別和研究類型整合的Meta分析，風險評估指標為OR和95%CI。6項研究共同分析男性和女性在此分組中的危險度，整合后的OR值為0.98(95%CI 0.83～1.15)，異質性分析 P值為0.07，I2=50%。11項研究只提取男性患者數據，整合后的OR值為1.06(95%CI 0.92～1.23)，異質性分析P值為0.003，I2=62%。7項研究只提取女性患者數據，OR值為1.03(95%CI 0.80～1.31)，P值0.005，I2=67%。我們將19項研究數據整合，OR值為1.02(95%CI 0.93～1.12)，異質性分析P值為0.001，I2=59%。進行敏感性分析時，剔除一項研究再計算整合后的總OR值。沒有某一項研究引起總OR值的明顯改變，整合的總OR值在0.99(當排除 Zeegers等［11］研究)和 1.04(當排除 Allen等［35］研究)之間。

圖2 中度飲酒與膀胱癌發病危險度按不同性別和研究類型整合的Meta分析(OR、95%CI)

圖3顯示重度飲酒(＞3杯/天)與膀胱癌發病危險度按不同性別和研究類型整合的Meta分析，風險評估指標為比值比(OR)和95%可信區間(95%CI)。4項研究分析男性和女性整合數據后在此分組中的危險度，OR值為 1.09(95%CI 0.95～1.25)，異質性分析P值=0.36，I2=6%。6項研究關于男性重度飲酒與膀胱癌危險度分析，OR值為1.59(95%CI 1.16～2.19)，P 值為0.002，I2=74%。當我們將11項研究數據整合，OR值為1.31(95%CI 1.09～1.58)，P值為0.001，I2=66%。進行敏感性分析時，整合后的 OR值在1.28(剔除邵常霞等［30］研究)和1.36(剔除 Jiang 等［23］研究)之間，均無顯著改變。圖3說明重度飲酒與膀胱癌發病存在正相關性，即重度飲酒能夠增加患膀胱癌的風險。

2.4 漏斗圖分析 對所有納入的研究，分別分析各組飲酒量與膀胱癌危險度分析的數據進行漏斗圖分析(圖4、圖5)，從圖中我們可以看出，中度飲酒的漏斗圖上的散點大致對稱，提示偏移較小;重度飲酒的漏斗圖上的散點不完全對稱，說明可能存在偏倚如發表偏倚等，結果分析有風險。

3 討論

酒精作為膀胱癌的危險因素之一似乎是合理的。實際上，酒精的成份及其代謝物均通過泌尿道排泄。尤其是乙醇的第一級代謝產物—乙醛，研究顯示其能夠損傷 DNA，已經被列入人類致癌物中［39］，并且可以在尿液中檢測到［40］。另外，酒精也有利尿效果，加速膀胱的排空進而減少膀胱黏膜在酒精代謝物下暴露。

圖3 重度飲酒與膀胱癌發病危險度按不同性別和研究類型整合的Meta分析(OR、95%CI)

圖4 中度飲酒與膀胱癌危險度的漏斗圖

圖5 重度飲酒與膀胱癌危險度的漏斗圖

本文的Meta分析與Mao等的Meta分析互為補充［14］。我們的研究重點集中在不同飲酒量與膀胱癌發病危險度的關系，而Mao等研究關于不同種類的酒與膀胱癌危險度的關系［14］，因此兩項研究納入的文獻互有重疊。本文納入的文獻語言限制在中英文，最終納入文獻較Pelucchi等Meta分析多一篇中文研究［16］，但是基本思路是一致的。Pelucchi等認為中等程度飲酒和重度程度飲酒不能增加膀胱癌的發病風險，相對危險度(RR)和95%可信區間分別為1.00(95%CI 0.92～1.09)和1.02(95%CI 0.78～1.33)，尚不能認為飲酒是膀胱癌發病的危險因素。我們在分析中等量飲酒與膀胱癌發病危險性時，整合后的OR值為0.98(95%CI 0.83～1.15)，異質性分析P值為0.07，I2=50%，按異質性標準(P＜0.05;I2＞50%)，統計學存在異質性，故采用隨機效應模型。因為95%可信區間包含1，結論認為中度飲酒不增加膀胱癌的發病率，與Pelucchi等研究結論一致。重度飲酒分析時，總OR值為1.31(95%CI 1.09～1.58)，P 值為0.001，I2=66%，統計學存在異質性，采用隨機效應模型。結論認為重度飲酒可以增加膀胱癌的發病率，即重度飲酒是膀胱癌發病的危險因素，與Pelucchi等研究不一致。

本文尚存在以下不足和局限性:①納入文獻的限制，我們并未將未發表的研究或原始資料進行篩選和納入，而且檢索語言僅局限在中英文，因此研究結果可能存在發表偏倚或其他偏倚;②觀察性研究常伴隨混雜因素，盡管大部分納入的研究調整了膀胱癌的混雜因素，但是不能完全去除可能存在的非可測量性混雜因素，因而可能增強或減弱飲酒與膀胱癌的關聯性;③吸煙是膀胱癌主要的危險因素，由于原始資料缺乏足夠充分的數據，我們分析時無法分層分析調整吸煙因素。

綜上所述，本文采用以17篇病例對照研究和3篇隊列研究為基礎進行的Meta分析結論提示，目前尚無明確證據證明中度飲酒與膀胱癌發病有顯著關聯性，重度飲酒(相當于3杯/天，37.5 g/d)可能是膀胱癌發病的危險因素，即重度飲酒能夠增加患膀胱癌的風險。

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