白細胞介素2在腎癌治療中的研究進展

全 真，吳小侯

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶 400016)

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)簡稱腎癌，是常見的惡性實體腫瘤，在所有惡性腫瘤中約占2%～3%，發病率在世界范圍內排第七位。RCC除手術治療之外，對放、化療均不敏感。而RCC早期一般無明顯癥狀，診斷時25% ～30%的患者已經發生了擴散和轉移，喪失了手術機會，因此轉移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的治療一直是臨床醫生面臨的一大難題。而同時RCC也是少數幾種被認為具有免疫原性的腫瘤之一，因此免疫治療始終是其有效治療方法之一。白細胞介素2(interleukin 2，IL-2)于1976年首次被發現，因其能促進和維持T細胞的體外生長，最初被命名為T細胞生長因子，1979年正式更名為IL-2。其抗腫瘤效應明顯，早在1992年，美國食品與藥品管理局(FDA)已經批準將大劑量IL-2作為mRCC的標準治療方案。在隨后20余年的治療中，針對IL-2相關治療的研究也取得了巨大進展。

1 IL-2基本特性和抗腫瘤作用

IL-2是由位于4號染色體上的單個基因編碼的單鏈多肽分子，分子質量為15500，包含133個氨基酸，其通過與效應細胞上的專屬性受體(IL-2R)結合而發揮廣泛的生物學作用。IL-2R由α、β和γ三種亞基組成，其中β和γ亞基參與其信號傳導，而α亞基不參與。當α亞基經過酶解從細胞膜上脫離后，便形成可溶性IL-2R(sIL-2R)，通過競爭性抑制作用使IL-2對靶細胞作用減弱，血清中增高的sIL-2R濃度與腫瘤等疾病也有明顯相關性［1］。在人體中，成熟CD4+T細胞、幼稚CD8+T細胞及樹突狀細胞均能產生IL-2，其主要抗腫瘤機制并非是直接作用于腫瘤細胞將其殺死，而是通過活化大量效應細胞而起到抗腫瘤效應:IL-2能促進T細胞增殖，顯著增強細胞毒性T細胞(CTL)活性，改變T細胞無能狀態，降低調節性T細胞(Treg)數量;其也能增強NK細胞的活性，促進NK細胞分泌γ干擾素(IFN-γ);IL-2同時能增加抗原遞呈細胞表面Ⅰ類和Ⅱ類分子的數量，進而增強抗原遞呈作用;其還能促進各類免疫細胞向腫瘤組織浸潤［2］。

2 大劑量IL-2的應用

上世紀90年代，美國針對大劑量 IL-2治療RCC的方案進行了7項相似II期臨床試驗，總共納入255例mRCC患者。研究者們統計數據后發現，接受大劑量(600 000～720 000 IU/kg)IL-2治療的255例患者緩解率為15%，其中完全緩解為7%，部分緩解為8%，中位緩解期為54個月;255例mRCC患者的中位總生存期為16個月［3］。基于以上結果，FDA于1992年批準將大劑量IL-2作為mRCC的標準治療方案。在之后的超過10年的隨訪中發現，上述完全緩解的患者中60%仍然存活，各項檢查無明顯異常，幾乎達到臨床治愈。

雖然大劑量IL-2方案治療RCC顯示出了巨大臨床價值，但其臨床應用仍受到較多限制。首先，大量臨床試驗表明，大劑量IL-2療法所產生的緩解率低，僅對一小部分患者表現出了明顯療效，因此接受IL-2治療的所有患者中位總生存期并無明顯改善。其次，大劑量IL-2治療方案表現出了明顯且較難控制的毒性反應，包括發熱、嘔吐、腹瀉、貧血、血小板減少、肝腎功損害等，一般停藥以后消失;同時大劑量IL-2還有可能引起嚴重的毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome)，患者可能出現低血壓、急性呼吸窘迫綜合征及心肌梗死等嚴重并發癥，有報道治療的相關死亡率可達4.0%［4］。基于以上原因，目前許多臨床醫師在mRCC的免疫治療中，更傾向于選擇分子靶向藥物(VEGFR抑制劑、多激酶抑制劑等)。因為后者與大劑量IL-2治療方案相比，能明顯延長患者的總生存期，同時毒性反應更小，安全性更高，對用藥經驗要求也更低［5］。但值得注意的是，靶向藥物治療RCC也有明顯局限性，如臨床試驗中運用多激酶抑制劑(蘇尼替尼、索拉非尼)治療的786例患者，僅有1例患者完全緩解［6］，與大劑量IL-2療效相去甚遠。因此，即便目前RCC免疫治療方案繁多，在美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)和歐洲泌尿協會(EAU)發布的mRCC治療指南中，IL-2始終被列為一線治療藥物［7］。

3 降低IL-2治療的毒性反應

IL-2相關的免疫治療是目前被認為唯一可能治愈轉移性腎癌的方法，而其嚴重的毒性反應是其臨床應用受限的主要原因之一，因此降低其毒性反應具有重要臨床意義。就用藥途徑而言，現已證實皮下注射(s.c.)IL-2 與持續靜脈滴注(c.i.v.)IL-2 兩種給藥方式所產生的療效基本相似，但s.c.能明顯降低患者的不良反應發生率［8］;采用吸入性給藥也可以顯著降低IL-2的毒性，這種局部給藥途徑尤其適用于有肺轉移的腎癌患者，部分患者通過吸入IL-2也能獲得完全緩解［9］。Yang等［10］在隨機對照試驗中發現，小劑量IL-2與經典大劑量IL-2治療方案相比，腎癌患者不良反應發生率也明顯降低，并且兩組患者中位總生存期無差別，但值得注意的是小劑量IL-2組患者緩解率下降同時中位緩解期也縮短。

4 IL-2相關的聯合治療方案

一直以來研究者們都在嘗試將IL-2與其他抗腫瘤藥物聯合運用于腎癌患者，以提升其療效。α干擾素(IFN-α)是較早用于治療腎癌的藥物，研究者們在部分臨床試驗中觀察到將IL-2與IFN-α聯合使用能提高患者的疾病緩解率，如Negrier等［11］對400余例晚期腎癌患者進行臨床隨機對照試驗，分別應用 IL-2、IFN-α、或 IL-2聯合 IFN-α 進行治療，三種方案緩解率分別為6.5%、7.6%和18.6%，但是患者總生存期卻無明顯差別，同時聯合應用方案的毒性反應非常明顯，且主要是由IL-2所引起。為此有學者嘗試在聯合方案中降低IL-2的用量，McDermott等［12］報道，他們在臨床試驗中將腎癌患者予以單獨大劑量IL-2治療，或予以小劑量IL-2聯合IFN-α治療，但是結果提示兩種方案各項療效指標無統計學差異。McDermott總結近幾年來IL-2聯合IFN-α的相關臨床試驗，指出就腎癌緩解率和緩解期持續時間而言，單獨大劑量使用IL-2仍優于小劑量IL-2聯合IFN-α［13］。因此，綜合權衡臨床療效和藥物毒性反應，IL-2聯合IFN-α治療方案的優越性仍待進一步研究。但需指出的是，日本學者發現小劑量的IL-2聯合IFN-α對有肺轉移的腎癌患者顯示出了明顯療效，受試者2年總生存率達到了82%，并且血鈉水平正常的患者較血鈉水平降低者總生存期明顯延長［14］，這也提示肺轉移和血鈉正常的腎癌患者可能是IL-2相關治療的潛在受益人群，這為篩選適合IL-2相關治療的患者提供了可能的標準。

IL-2、IFN-α和5-氟尿嘧啶三聯方案臨床上應用也較多，不過該聯合方案毒性反應明顯，確切療效報道不一。最近Gore等人聯合多家機構［15］對8個國家1006例腎癌患者進行了大規模臨床隨機對照試驗，予以患者IFN-α2a、IL-2和5-氟尿嘧啶聯合治療或僅IFN-α2a治療，結果發現前后兩組中位總生存期并無明顯差別(18.6月 VS 18.8月)。Aitchison等［16］也將309例接受了腎切除術且無肉眼癌組織殘留的患者分為兩組，一組患者接受IL-2、IFN-α、5-氟尿嘧啶聯合治療，而另一組僅接受隨訪觀察，最終隨訪發現，治療組與觀察組3年的無病生存率分別為61%和50%(P=0.223)，而五年總生存率分別為70%和63%(P=0.428)，差異均無統計學意義，提示該方案對術后預防復發和轉移亦無明顯作用。因此臨床上使用該三聯療法也需更加謹慎。

Garcia 等［17］最近聯合 IL-2、IFN-α 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)對60例晚期RCC患者進行II期臨床試驗，結果顯示患者疾病緩解率為20%(完全緩解1例，部分緩解11例)，總生存時間為24.3月。雖然療效較好，但應注意IL-2聯合GM-CSF相關方案在既往的RCC臨床試驗中療效大多不理想［18］，因此尚需更大規模的隨機對照試驗來進一步證實該方案的療效。雖然IL-2聯合免疫細胞療法過去研究中未顯示出更優療效，但近來日本學者運用的VδT細胞聯合IL-2及唑來膦酸方案卻初見成效，接受治療的11例肺轉移的RCC患者中1例獲得完全緩解，5例保持疾病穩定［19］。就腎癌疫苗而言，其抗腫瘤機制與IL-2抗腫瘤機制互補，因此兩者聯用往往能提升療效，如表達5T4的重組MVA病毒載體 RCC疫苗［20］，樹突狀細胞疫苗［21］和 TG4010 疫苗［22］分別與 IL-2 聯用在臨床試驗中均達到了較好的預期效果。目前臨床RCC治療中分子靶向藥物應用較多，Procopio等［23］嘗試將IL-2與多激酶抑制劑索拉非尼聯合治療晚期RCC患者，但就無進展生存期和總生存期而言，聯合方案與單獨使用索拉非尼差異并無統計學意義。在RCC治療中，IL-2相關聯合治療方案繁多，其中有一部分在臨床試驗中達到了較好的預期療效，但仍需進一步大規模臨床試驗驗證(表1)。

表1 近年來RCC臨床試驗中與IL-2聯用顯示出協同抗腫瘤作用的藥物

5 IL-2相關治療的患者篩選

盡管IL-2治療RCC的毒性反應明顯，且僅有一小部分患者對該療法敏感，但就這一小部分患者而言，IL-2治療所產生的持久緩解期是非常可觀的。因此目前普遍認為，篩選對IL-2治療敏感的患者從而恰當用藥，能最大化提高IL-2臨床使用效率。

Upton等［24］分析了164例接受IL-2治療的未轉移RCC患者的腫瘤病理類型和臨床緩解率，發現透明細胞癌患者緩解率為20%(30/146)，高于其他病理類型患者的6%(1/17)。而在透明細胞癌類型中，根據與患者緩解率之間的關系，腫瘤組織病理特征可分為預后良好、中等和不良三類:空泡樣結構 ＞50%且無乳頭樣和顆粒樣結構的腫瘤為預后良好型，相應患者IL-2治療的緩解率為39%(14/36);空泡樣和顆粒樣結構均 ＜50%且無乳頭樣結構的腫瘤為預后中等型，緩解率為19%(15/77);顆粒樣結構＞50%或出現了乳頭樣結構的腫瘤為預后不良型，緩解率為3%(1/33)。研究者將上述標準應用于68名接受IL-2治療的mRCC患者中進行分析，結果相似。根據以上結果可以總結，非透明細胞癌類型和透明細胞癌中“預后不良”病理類型的患者均不適宜IL-2相關治療。

大多RCC組織能產生碳酸酐酶IX(CAIX)，CAIX的高表達與患者總生存期和IL-2治療緩解率呈正相關，且接受IL-2治療后緩解期持續較久的患者CAIX均高表達。Mcdexmott等［25］認為 CAIX與Upton等提出的病理分類均為IL-2治療緩解率高低的獨立預測因子，他們進行對照研究后，針對上述兩者和接受IL-2治療患者的預后(緩解率和生存期)之間的關系提出了模式圖(圖1)，其中CAIX高表達是指腫瘤中表達CAIX的細胞＞85%，相應CAIX低表達即 ＜85%。根據該模式圖，接受IL-2治療的RCC患者理論上可以分預后良好和不良兩類，這為臨床治療方案的選擇提供參考。不過CAIX究竟是否為IL-2緩解率的獨立預測因子仍有待商榷，因為研究表明CAIX的表達情況與其他某些預測因子可能有一定聯系，如Skapa等［26］研究發現在腎透明細胞癌中，CAIX的表達與顆粒細胞在組織中所占比例呈反比。

近年來，部分研究也表明，就預測IL-2緩解率而言，Upton提出病理分類標準并非完全適用。如由McDermott等［27］開展的“大劑量IL-2篩選試驗”初步結果顯示，若按照上述標準，“預后良好、中等、不良”三種病理類型的RCC患者緩解率分別為36%、26%和33%。Shablak等［28］對72例接受IL-2治療的患者統計發現，按照此標準“預后良好、中等、不良”的RCC患者緩解率分別為60%、44%和36%。這些結果均提示該病理分類標準仍需要進一步修正。

在基因研究方面，Libermann等［29］發現了一組由六個基因組成“IL-2敏感性基因簽名”，其能準確“預測”IL-2治療對患者是否有效，在試驗中對14例患者預測的敏感性達到了83%，特異性達到100%。此外，HLA-DQA1基因也被證實高表達于對IL-2敏感的RCC患者的癌組織表面，HLA-DQA1和HLA-DQB1基因表達的缺失均提示對IL-2治療的敏感性低，同時患者預后也較差［29，30］。

圖1 腫瘤病理特征分類與CAIX表達情況聯合預測IL-2治療效果的模式圖

在臨床上，晚期RCC轉移灶自行消失的病例時有報道，RCC組織中也可以見到腫瘤特異性免疫細胞的浸潤，這些證據暗示了RCC所具有的獨特免疫原性，免疫療法因此也構成了當今mRCC治療的基石。其中，IL-2相關免疫療法雖然毒副作用大，且敏感人群少，但其始終能在小部分患者中產生持續長久的緩解期。一直以來，學者們嘗試各類方法來降低IL-2的毒性和提高其療效，包括改變用藥途徑、降低IL-2使用劑量、聯合其他抗腫瘤藥物等，但試驗結果參差不齊，大多未達到預期效果。近年來，更多研究開始強調從臨床、病理、基因等層面篩選IL-2治療的敏感患者，這能最大化提升其治療效率和臨床應用。總之，IL-2作為目前唯一有可能治愈mRCC的藥物，其臨床價值巨大，更多更深入的研究還有待進行，以提高IL-2的臨床療效。

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