膀胱過度活動癥的客觀評估指標

許克新，胡 浩，張石英，王 棟

(北京大學人民醫院泌尿外科，北京100044)

膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)是發病率較高的儲尿期下尿路癥狀，常給患者帶來較大的生活困擾及經濟負擔。目前，OAB的臨床診斷是基于患者的癥狀與主訴，并進行相應的檢查以除外其他疾病之后的排除性診斷，而缺乏準確、實用的客觀檢測方法來幫助OAB的診斷或評估療效。最近的一些研究結果顯示，OAB患者尿液中的神經營養因子、前列腺素、C反應蛋白均有變化，這些指標可能成為OAB的生物診斷標記物，其中又以神經營養因子［包括神經生長因子(nerve growth factor，NGF)與腦源性神經營養因子(brain-derived nerve factor，BDNF)］受到較多的關注。有臨床研究結果顯示，尿NGF可作為OAB診斷與抗膽堿能藥物療效的潛在生物指標，但也有研究顯示BDNF可能與OAB關系更為密切，可能是一種更有效的OAB相關生物標記物。盡管目前仍缺乏確切的證據表明NGF或BDNF可應用于臨床，成為OAB的監測標記物，但已明確神經營養因子確實參與了OAB的發生。在回顧了該領域的最新研究后，現將OAB生物標記物相關研究進展總結如下。

1 概述

依據國際尿控協會(ICS)的定義，OAB是一種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁［1］。OAB在男性和女性的患病率相近，均隨著年齡的增加而上升［2］。OAB的核心癥狀:尿急癥(Urgency)，定義為突發、強烈、很難被延遲的排尿欲望［3］。但“突發”與“強烈”均較主觀，難以量化［4］，常常與急迫的尿意相混淆(急迫的尿意是一種生理性的正常膀胱感覺，伴隨膀胱充盈過程而逐漸出現，可以被主觀控制而延遲排尿)。因此，也給OAB的診斷與療效評估帶來了很大難度。逼尿肌過度活動(DO)是OAB的尿動力學特征，但DO僅能在約一半的OAB患者中檢測到，而在一些正常人群中會存在無癥狀的逼尿肌不自主收縮［5］。另外，尿動力學是一項侵入性檢查，這影響了其作為OAB臨床診斷方法，而目前臨床中常用的評估方法只能是患者主訴或一些癥狀評估量表(如 OAB-q、OABSS 等)［6，7］。解決這一問題的方法是找到一種更加簡單、經濟、實用的OAB診斷與療效評估的客觀檢測方法。盡管目前仍沒有一個確切可靠的臨床指標，但仍有許多研究對于診斷OAB很有價值，值得我們關注。

2 神經營養因子

近年來，神經營養因子在OAB中的作用受到了越來越多的關注。神經營養因子包括NGF與BDNF，是神經細胞生殖、分化、生長與存活所必需的生長因子，其在中樞與外周神經系統中起到了廣泛的作用［8］。尿液中的NGF與BDNF已被證實是由膀胱上皮與膀胱逼尿肌細胞分泌的。NGF可高選擇性地結合于受體TrkA，BDNF可高選擇性地結合于受體TrkB，這兩種受體均是一種表達于膀胱上皮細胞與傳入神經的細胞表面跨膜糖蛋白［9，10］。尿液中NGF與BDNF的升高可通過受體等通路導致DO［11］。

2.1 NGF 對NGF的研究開始于上世紀50年代，Cohen與Montalcini因為發現了NGF與其他生長因子，獲得了1986年的生理學與醫學諾貝爾獎。神經細胞或非神經細胞均可能合成NGF［12］，在尿路中，NGF是由膀胱上皮及平滑肌細胞產生的。它調節著交感神經元節后纖維及傳入神經的生長與功能，并可能是一種激活傳入神經C纖維，介導其病理變化的化學介質［13］。動物模型證實，膀胱過度活動時膀胱上皮及平滑肌細胞可大量釋放NGF［9］。最近的研究表明，短期或長期膀胱局部給予NGF可降低膀胱容量，減少膀胱收縮間隔時間，并增加膀胱反射性收縮［14，15］。另有研究證實在大鼠脊髓或膀胱中長期給予NGF，可導致膀胱過度活動并出現排尿頻率增加［11，14，16～18］。NGF 介導膀胱逼尿肌過度活動的可能機制如圖1所示，在炎癥、梗阻、去神經化等刺激因素作用下，NGF生成增多，并致敏傳入神經，加強突觸傳導并產生排尿次數的增加。

圖1 NGF介導膀胱逼尿肌過度活動的可能機制

2.1.1 尿NGF水平可作為OAB診斷指標嗎 依據前述研究結果，在人體中，隨著尿NGF水平的上升也可以致敏膀胱傳入神經，加強膀胱感覺神經傳入，并最終導致DO。而DO被認為是OAB的尿動力學表現，因此NGF將可能作為OAB診斷的生物指標［19］。研究表明，在OAB、自發性/神經源性DO、間質性膀胱炎以及膀胱出口梗阻患者中均可檢測到水平異常升高的 NGF［20，22］。在有尿急癥或 DO 患者的膀胱組織與尿液中，均可檢測到NGF水平的升高。但因膀胱的上皮組織、上皮下組織及平滑肌組織很難被量化，不利于在這些組織中觀察不同患者NGF水平的變化［23］。而尿液很容易量化，相比膀胱組織，尿液檢測是一種更簡便、安全且準確的定量NGF的方法［24］。與對照組相比，OAB患者的尿NGF水平顯著升高約12倍［25］。另有研究證實，OAB患者尿液中的NGF水平升高，尤其是在有急迫性尿失禁癥狀的 OAB(濕性 OAB)患者［26］。而且OAB患者尿NGF水平可能還與患者尿急癥狀的嚴重程度相關:研究證實尿急癥狀評分(USS)為3分或4分的患者，其尿NGF水平顯著高于USS評分為3分以下的患者［25］。在Liu等的研究中，干性OAB患者與濕性OAB患者的尿NGF水平均顯著高于對照組(無下尿路癥狀)或僅有膀胱感覺過敏的人群;而濕性OAB患者的尿NGF水平又顯著高于干性OAB患者(這可能是由于濕性OAB患者DO的比例更高)［26］。在男性膀胱出口梗阻(BOO)患者與對照人群中進行的研究顯示，BOO/OAB與BOO/DO患者的尿NGF水平顯著高于BOO/無OAB人群或對照組人群，BOO/OAB患者與BOO/DO患者的尿NGF/Cr水平無顯著差異［27］。在女性患者中，混合性尿失禁患者(MUI)、急迫性尿失禁患者(UUI)以及DO患者的尿NGF水平均顯著高于壓力性尿失禁患者(SUI)或對照人群。尿NGF/Cr水平大于0.05的比例在SUI患者中為9%，在DO患者中為77%，在SUI合并DO的患者中為81%，在抗壓力性尿失禁術后新發DO的患者中為80%［28］。Chen等的研究顯示，以尿NGF/Cr比值大于0.05作為診斷OAB的標準時，敏感度與準確度分別為67.9%與93.8%［29］。但也有研究顯示，OAB 患者尿 NGF/Cr比值有升高趨勢，但與健康受試者相比，變化并未達到統計學意義的顯著差異［30］。對于這種有差異的不同結果，可能還需要更多臨床研究來證實NGF與OAB的確切關系。

2.1.2 尿NGF水平可作為OAB治療效果評估指標嗎 抗膽堿能藥物是目前最常用的治療OAB的藥物，它主要阻斷膽堿能藥物受體，并可能同時降低尿NGF水平。在Liu等的研究中，給予OAB患者抗膽堿能藥物(托特羅定4 mg，每日一次)治療12周，在用藥4、8、12周及停藥4周后分別測定尿急嚴重程度(USS)及尿 NGF/Cr［31］。結果顯示，對治療有反應者在用藥4、8、12周后，USS均有顯著緩解，而NGF/Cr在用藥12周后才出現顯著下降。停藥4周后，35%的患者癥狀復發，且NGF/Cr水平重新上升(與基線值相比P=0.28)，而在癥狀未復發的患者中，NGF/Cr仍維持在低水平(與基線值相比P=0.043)。提示尿NGF可作為抗膽堿能藥物治療OAB的療效評估指標(圖2)。這個研究進一步顯示，雖然尿NGF與USS均隨著抗膽堿能藥物的治療而下降，但兩者的變化之間存在時間窗，這可能是由于USS是患者的主觀感受，NGF是OAB的病理生理改變，患者癥狀解決的同時，病理生理改變可能需要更長的治療時間才能夠達到。雖然在停藥1個月后35%的患者出現復發，但隨著病理生理狀態的改變(NGF水平下降)，更長的抗膽堿能藥物治療能否帶來更低的復發率或更長的無復發時間，尚有待于進一步驗證。見圖2。

圖2 尿NGF與抗膽堿能藥物治療OAB療效的相關性 Q:對治療有反應者;b:對治療無反應者

2.2 BDNF BDNF是人體內數量最多的一種神經營養因子，但不論在生理或病理狀態下，目前對其的研究或了解仍相當有限。現有研究表明，BDNF主要由小、中型的肽能神經元細胞生成，也可由非神經細胞產生［32］，在感覺神經生長及發揮功能上起到了重要作用［33］。BDNF較多存在于脊髓中的感覺神經末梢，除了其對神經細胞的營養與重塑作用外，也有研究表明其對傷害感受有重要介導作用［34］，而體內BDNF的表達水平可能受到NGF的調節［35］。

2.2.1 尿BDNF水平可作為OAB診斷與治療效果評估指標嗎 對于BDNF，現有數據基本均來自于膀胱功能異常的實驗室模型研究。而其在下尿路功能中所起到的作用，無論是在生理狀態下或病理狀態下，目前了解仍十分有限。有研究表明，在慢性膀胱炎癥或脊髓損傷時，膀胱中BDNF的水平會顯著上升［36］。對此，有最近的動物研究可證實:隔離BDNF后有慢性膀胱炎癥的受試小鼠膀胱功能得到改善［37］。而無論BDNF隔離與否，均不影響正常動物的膀胱排尿反射，提示BDNF對膀胱功能的影響可能僅限于病理狀態下。最新的一項臨床研究表明，對照組受試者尿液中的BDNF/Cr比值(pg/mg)均較低，而OAB患者尿液中的BDNF/肌酐比值則顯著上升［38］，并且與年齡或尿液取樣時間無關(圖3)。此研究結果提示有可能將 BDNF水平作為OAB診斷的客觀檢查指標。并且，在3個月的行為方式調節后，OAB患者的BDNF水平下降，但仍高于健康受試者。該研究也進行了BDNF作為OAB診斷標準的準確性評估，以受試者工作特征曲線(ROC)分析，BDNF優于NGF而更適合作為OAB診斷指標(圖4)。但其作為OAB臨床診斷標準被廣泛推廣前，可能還需要進一步的大規模臨床研究來證實其可靠性與穩定性。另外，臨床研究證實，膀胱疼痛綜合征或間質性膀胱炎患者尿液中BDNF水平升高，而在接受肉毒桿菌毒素膀胱三角區注射后，尿BDNF水平顯著下降［22］，由此可見尿BDNF水平的下降與LUTS癥狀的改善存在正相關。

圖3 BDNF與OAB的相關性

圖4 BDNF診斷OAB的ROC曲線

2.2.2 神經營養因子NGF和BDNF可以作為OAB治療的靶點嗎 前述的研究與分析我們認識到，盡管出現急迫尿意時，正常受試者尿NGF水平顯著上升，但仍顯著低于OAB患者的尿NGF水平。此結果提示正常人群在出現急迫尿意時會有尿NGF水平的生理性上升，而OAB患者會出現表皮生長因子(BGF)病理性的異常升高［39］。P2X3及 TRPV1等受體可調節膀胱功能，神經營養因子可能是通過影響這些受體的表達與功能，從而推動了DO或OAB的發生發展［40］。我們足以通過這些信息獲得啟示，即降低尿液中升高的NGF水平可能是治療DO或OAB患者的重要方式。這一點已得到了一些研究的證實:在脊髓損傷的大鼠脊髓中給予NGF抗體中和NGF后，膀胱逼尿肌反射亢進與逼尿肌-括約肌協同失調均得到了抑制［41］。這與使用辣椒辣素脫敏C纖維后觀察到的療效一致。而在頑固性的自發性/神經源性DO患者中，肉毒桿菌毒素A膀胱逼尿肌注射也被證實可降低尿NGF水平［42］。在Pinto與 Hu 的研究中［37，43］，通過隔離 NGF 及 BDNF 可成功抑制DO。因此我們有理由相信:NGF與BDNF與OAB的病理生理改變相關，降低體內NGF與BDNF水平將有助于緩解OAB。我們也期待在未來會有新的藥物出現，通過阻斷NGF/BDNF受體或降低這些神經營養因子本身來有效治療DO與OAB。

3 前列腺素(PG)

PG可以調節下尿路功能，是由膀胱平滑肌和膀胱上皮細胞合成的。逼尿肌牽張延展、膀胱神經刺激、膀胱黏膜損傷以及炎癥等因素均可促進PG的合成［44］。PG素可能參與調節逼尿肌及膀胱傳入神經的活動，它通過激活膀胱傳入神經(辣椒辣素敏感神經，如C纖維)，降低可引起逼尿肌收縮的刺激閾值，從而影響排尿反射。因此PG可參與OAB等膀胱刺激癥狀的發生［44］。在動物研究中，前列腺素E2膀胱灌注可誘導小鼠逼尿肌收縮，而尿道局部應用則引起尿道舒張［45］。而激活前列腺素EP3受體可以興奮膀胱傳入神經，影響膀胱功能［46］。在臨床研究中，OAB患者尿液中前列腺素E2及F2α水平與健康受試者相比顯著升高，而且首次尿意時的膀胱容量與前列腺素E2呈負相關［44］。另一方面，也有臨床研究并未發現前列腺素E2水平在OAB患者、間質性膀胱炎患者及健康受試者之間有顯著差異［47］。PG作為OAB的診斷指標目前仍存在爭議，尚需更多的臨床證據。

4 尿液中細胞因子、尿液與血液中C反應蛋白

OAB曾被推測為是一種膀胱的炎癥性疾病［48］，最近也有研究提供了OAB患者膀胱樣本的組織學檢測結果，提供了膀胱炎癥的組織學證據［49，50］。但基于活組織的膀胱炎癥檢測方法是侵入性的，可能帶來損傷甚至并發癥，而且價格昂貴，不適宜臨床應用。而細胞因子水平在炎癥狀態下升高，可作為良好的生物指標。有研究檢測了OAB患者尿液中的細胞因子、趨化因子及生長因子等，結果顯示與健康受試者相比，這些生物標記物中部分有顯著升高，巨噬細胞炎癥蛋白(MIP-1β)及表皮生長因子(EGF)等標記物有五倍以上的上升，而單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)等標記物則有十倍以上的顯著上升［48］。

C反應蛋白(CRP)已被作為炎癥與感染的標記物而得到深入研究。血漿CRP在炎癥等狀態下顯著增高，被用來作為評估疾病進展與治療效果的臨床指標。有臨床研究顯示，與健康受試者相比，OAB患者的血漿CRP顯著升高，而且濕性OAB患者的CRP水平高于干性OAB患者［51］。而在同一研究中，尿液中的CRP很少能檢測到，膀胱組織中的CRP的mRNA表達也呈一般水平。就現有數據來看，通過尿CRP水平檢測來診斷OAB的方法敏感性不足。而另一方面需強調的是，下尿路癥狀患者的血CRP水平可能不足以精確反應其下尿路的情況，因為除OAB外，其它全身炎癥反應也可能影響到CRP水平，這可能影響到其作為診斷OAB的生物標記物［51，52］。

5 超聲檢測膀胱壁厚度及膀胱血流

近年來，較多的研究顯示，膀胱局部血供減少可造成膀胱的缺血缺氧，可能是膀胱功能異常的主要原因。膀胱功能異常在代償期表現為逼尿肌肥厚，并出現下尿路刺激癥狀，而在失代償期則表現為逼尿肌收縮無力、膀胱收縮功能下降。有研究證實OAB患者膀胱壁厚度增加，而經過有效的抗膽堿能藥物治療后，厚度降低［31］，提示膀胱壁厚度可能是監測OAB疾病進程及療效的有效指標。但同時也應注意到，在此研究中膀胱壁厚度在各人群中的變化很大，盡管與健康受試者相比，OAB患者膀胱壁厚度有增加趨勢，但并未達到統計學差異。在Kuo的研究中分別使用經腹超聲與經陰道超聲對OAB患者及對照人群進行檢查［53］。有趣的是，經陰道超聲檢查未發現膀胱壁厚度在兩組人群間的變化，而經腹超聲結果顯示OAB患者膀胱壁厚度顯著高于對照人群。膀胱出口梗阻(BOO)是導致膀胱功能障礙的重要因素之一，因此膀胱壁厚度也常作為BOO的監測指標被提及。但從臨床研究的結果來看，膀胱壁厚度與 BOO程度的一致性并不確切［53，54］。因此雖有膀胱壁厚度與OAB相關性的正向研究結果，但其臨床應用與推廣也一直存在爭議［55］。

膀胱的血供情況可能是反應膀胱功能更直接的指標。研究顯示衰老、BOO等多種因素均可影響膀胱功能［56］，而這些因素影響膀胱的共同通路可能就是導致膀胱血供減少。而膀胱在長期、慢性的缺血缺氧狀況下，可在黏膜/黏膜下層、逼尿肌、神經纖維、膀胱間質等組織結構中發生變化，導致黏膜層破壞、逼尿肌及神經纖維高敏、間質纖維化，最終影響膀胱功能出現儲尿期癥狀［57］。Pinggera 中［58］使用經直腸的彩色超聲檢測下尿路血流，結果顯示與年輕對照組或年齡吻合的老年對照組相比，老年下尿路癥狀患者膀胱血流灌注均顯著下降。提示膀胱缺血缺氧可能是伴隨年齡出現的導致下尿路癥狀的重要因素。在另一項研究中［59］，對比了前列腺電切術(TURP)后有持續逼尿肌過度活動(DO)與無DO人群的經直腸超聲檢測結果，顯示DO患者膀胱血流的阻力指數(RI)顯著高于無DO人群，提示TURP術后持續的DO及儲尿期癥狀可能和膀胱缺血缺氧狀況相關。

6 總結

OAB的診斷與療效評估目前仍主要依賴患者主訴、癥狀評分量表等主觀的評估工具，缺乏準確且臨床可行的客觀評估指標。神經營養因子NGF與BDNF可能參與到了OAB的發生，為我們重新認識OAB以及膀胱功能提供了一個新的方向。并且，有研究顯示OAB患者尿液中的NGF與BDNF水平上升，BOO合并OAB或DO的患者尿NGF水平也有升高，且在藥物治療BOO后伴隨NGF水平的下降。這些結果均提示尿NGF與BDNF或許可以作為OAB診斷與療效評估的客觀指標。其它與OAB相關的客觀指標還包括前列腺素、細胞因子、C反應蛋白以及膀胱壁厚度與膀胱血供等超聲檢測結果，但這些生物標記物或超聲結果與OAB的相關性還需進一步研究證實。

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