宮頸不典型腺細胞18例液基細胞學觀察

楊川林，胡佐鴻

(1.四川省邛崍市醫療中心醫院病理科，四川 邛崍 611530;2.成都市第一人民醫院病理科，四川 成都610041)

宮頸腺癌的發病率及其在宮頸癌中所占的比例逐年上升，且有年輕化趨勢。與宮頸鱗癌相比，腺癌的預后較差［1］。近年來，由于液基細胞學的普及與宮頸刷采樣器的使用，更多的宮頸管及子宮下端的腺體細胞出現在了液基涂片中［2，3］。但宮頸腺上皮病變的篩查并非宮頸細胞學的優勢，發現腺上皮病變的敏感度受到取樣和判讀雙重因素的制約［4］，尤其是其中的不典型腺細胞(atypical glandular cells，AGC)是對宮頸癌篩查細胞學工作者的挑戰，因為AGC較意義不明確的不典型鱗狀上皮細胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)少見，且正確識別難度較大，但其中恰恰又存在比ASC-US更多的高級別的癌前病變與癌。宮頸細胞學鱗狀上皮病變國內文獻報道很多，而宮頸腺上皮病變國內文獻報道較少，本研究應用2001年子宮頸細胞學 Bethesda報告系統(the Bethesda system，TBS)［5］對成都市第一人民醫院病理科判讀為AGC的液基涂片進行回顧觀察并與組織學對照，分析其診斷要點、鑒別診斷及診斷中的陷阱。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧成都市第一人民醫院病理科2013年1月至2014年1月參照2001-TBS判讀為AGC并有組織學診斷的病例18例，其中3例為外院送檢標本。18例中，年齡26～71歲，平均年齡43歲。其中＜40歲6例，占33%;≥40歲12例，占67%。

1.2 臨床癥狀 6例無明顯臨床癥狀，為體檢病例;12例有臨床癥狀，主要為下腹疼痛、白帶增多、同房出血、功血、絕經后出血。婦科檢查多為宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸息肉、宮頸贅生物、老年萎縮、卵巢包塊等。

1.3 方法 所有涂片均由兩位病理科醫生重新閱片分析。液基標本采用北京華葉液基細胞保存液，按說明書操作，巴氏染色，光鏡觀察;組織學標本來源包括宮頸活檢、宮頸管搔刮、利普刀、診刮、子宮全切、輸卵管卵巢切除。標本甲醛固定，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡觀察。1例液基標本作了免疫細胞化學檢查，選用P16，CEA，所用抗體購自Dako公司，EnVison法染色。方法用剩余液基標本重新涂白片，風干后95%酒精固定30分鐘，操作與免疫組化脫蠟至水后的步驟相同。

2 結果

2.1 宮頸AGC與組織學檢查結果對照 如表1所示，18例中AGC，非特異(atypical glandular cells，not otherwise specified，AGC-NOS)檢出9 例(50%);AGC，子宮內膜腺起源(atypical glandular cells，endometrial origin，AGC-EM)檢出 2 例(11%);AGC，傾向 瘤 變 (atypical glandular cells，favor neoplastic，AGC-FN)檢出7例(39%)。其中，組織學良性8例(44%);癌前病變及癌10例(56%)。

表1 宮頸AGC與組織學檢查結果對照 (n)

2.2 鏡檢 9例AGC-NOS主要表現為成簇的細胞團，細胞擁擠，染色質輕度增加，中心細胞看不清，邊緣細胞核較深染，大小較一致(圖1a)。2例AGC-EM中1例表現較大細胞團，三維立體感較強，細胞擁擠，數量少;另一例為細胞小團，數量少，核增大，泡狀核，染色質較粗糙，可見核仁，宮內膜活檢示子宮內膜腺癌(圖1b)。7例AGC-FN可見細胞聚集成團，數量較多，部分呈現三維結構，邊緣圓鈍，局部可見羽毛狀邊緣(圖1c)，部分核深染，部分泡狀核，可見核仁，其中1例伴有不典型鱗狀上皮細胞(圖1d)。

2.3 免疫表型 1例液基標本診斷AGC-FN，羽毛狀邊緣顯著，背景干凈(如圖1c)，懷疑腺原位癌，用剩余標本做了免疫細胞化學檢查，涂片中非典型腺細胞團 p16(+)、CEA(－)。

3 討論

圖1 宮頸AGC鏡檢結果 a:AGC-NOS;b:AGC-EM;c:AGC-FN;d:AGC-FN

3.1 TBS不典型腺細胞演變 1988-TBS［6］提出了“意義不明確的不典型腺上皮細胞”(atypical glandular cells of undetermined significance，AGUS)這一術語作為異常腺上皮的一個亞型，并要求進一步區分是源于宮頸腺或是子宮內膜腺，如果不能區分則歸為非特異。1991-TBS［7］對此作了部分修訂，即AGC的起源不確定，就使用AGUS;如果能夠區分是源于宮頸腺的，要求區分進一步是傾向于反應性還是腫瘤性;而不典型的子宮內膜腺不再區分。2001-TBS［5］對此又作了加大修訂，由于考慮AGC不認為是腫瘤的前期病變，只是危險性升高，故取消了AGUS這一術語，以免與ASC-US這一術語混淆，而后者是傾向于腫瘤的前期病變的。取而代之的是AGC。AGC要求盡可能區分來源，如果不能區分，使用廣義的AGC。不能區分來源，卻要盡可能區分是否AGC-FN，如果不能區分，則使用AGC-NOS。AGC如果能夠區分是源于宮頸腺，則盡可能區分是否傾向腫瘤，不能區分，使用“非特異”術語。不典型子宮內膜腺細胞，不再區分是否傾向腫瘤。1991-TBS中“不典型腺，傾向反應性”術語在 2001-TBS中取消。2001-TBS在異常腺上皮細胞分類中把腺原位癌獨立出來作為一個判讀術語;在1991-TBS中，腺原位癌包括在中AGUS中。

3.2 宮頸AGC的病理特點與臨床 與鱗狀上皮病變ASC-US不同，腺上皮病變AGC的檢出低，這是AGC的一個特點。本組病例 AGC的檢出率為0.18%，與國內陸曉青報道的0.14%相符［8］。AGC的另一個特點是其中包含更多的癌前病變及癌［9］，本組病例CIN及腺癌占56%，也證實了這一點。

從本組的資料來看，AGC的判讀主要是通過細胞核有異型的三維腺樣細胞團做出的，我們沒有過多的區分其起源是宮頸腺還是子宮內膜，而使用廣義的AGC-NOS。這一方面是由于這種區分的不確定性，另一方面也有利于臨床婦科醫生作更廣泛的組織學活檢，以免漏診。但AGC我們盡量判讀是否傾向腫瘤AGC-FN，AGC-NOS與AGC-FN主要細胞形態學差異在于后者細胞核的異型性更加明顯及數量更多，這提示臨床應該更加警惕，因為在AGC的亞型中，文獻報道AGC-FN較AGC-NOS預示更高的潛在惡性風險［10］，本組病例AGC-FN與AGC-NOS各檢出宮頸腺癌1例，但前者檢出另外5例高級別的CIN及一例輸卵管腺癌。2例 AGC作出了傾向子宮內膜起源AGC-EM，其依據主要是AGC團的數量少及結合其臨床伴有的功血。

根據meta-analysis，在判讀為AGC的病例中，子宮內膜癌仍是最常見的惡性腫瘤，緊隨其后的是宮頸腺癌、宮頸鱗癌、卵巢癌、輸卵管癌［10］。本組資料較少，發現子宮內膜癌1例，宮頸腺癌2例，輸卵管癌1例，與其結論基本一致。可見，值得注意的是從AGC中繼而發現了癌的婦女中，其原發灶并不局限于女性下生殖道，甚至包括盆腔及遠處器官的惡性腫瘤如膀胱、直腸、乳腺都可能與宮頸細胞學的AGC相關［10］。因此，臨床婦科醫生面對一個AGC的細胞學報告，尤其是當宮頸、子宮內膜活檢陰性時，思維應該更廣泛。

3.3 宮頸AGC的鑒別診斷 AGC的鑒別診斷包括良性、癌前及惡性病變。與AGC相關的良性病變有慢性宮頸炎、子宮內膜異位、鱗狀化生、輸卵管化生、微腺體增生、子宮下端取材、妊娠、錐切術后、宮頸息肉等;與AGC相關的癌前及惡性病變有CIN、CIN累腺、宮頸腺原位癌、子宮內膜復雜性增生、宮頸癌、子宮內膜癌，輸卵管癌、卵巢癌及轉移癌。

從本組的資料來分析，在鑒別診斷中應該注意的也正是是良性的子宮內膜及CIN累腺。在液基標本中，子宮內膜細胞的細節(如核仁、染色質等)較傳統涂片更明顯，脫落的良性或增生子宮內膜呈現較大的三維結構，中心細胞擁擠看不清，邊緣可以呈現羽毛狀，核可能稍大，核染色質清楚，這些都可能令人擔憂而判讀為AGC-NOS［11］;但與活檢證實的子宮內膜腺癌的AGC相比，后者細胞數量少，多為小細胞團，核膜增厚，核增大更明顯，核仁更大更清楚(如圖1b)。鱗狀上皮病變是AGC判讀中另一個值得重視的問題，在AGC隨訪的活檢中，CIN及CIN累及腺體占了相當的比例，如國內石慧［12］的50例AGC結果分析，活檢陽性病例中鱗狀上皮病變幾乎占了全部。從術語上理解，AGC提示的是宮頸腺上皮的問題，但隨診的活檢中卻發現不少其實是鱗狀上皮的問題，這是由于組織學上明顯的鱗狀上皮病變在細胞學上卻具有貌似腺上皮病變的特征。但并不能因此就否定AGC判讀的價值，因為它畢竟在隨后的活檢中發現了更多的癌前病變或癌。鱗狀上皮病變細胞成團可以表現為三維結構，尤其是當累及宮頸腺體時，邊緣圓鈍，也可以見到羽毛狀邊緣，呈現腺原位癌的特征(如圖1c)，這時容易被判讀為腺上皮的問題。但CIN累及腺體的中心結構的排列方式凌亂，缺乏腺上皮病變有序的極向特征［13］，另外，核的特點也有助于鑒別［4］，因為鱗狀上皮細胞的染色質較深染(如圖1c)，而不像腺上皮病變那樣呈顆粒狀，核仁清晰(如圖1d)。值得一提的是AGC中伴隨不典型鱗狀上皮細胞并不能提示AGC可能是起源于鱗狀上皮內病變，因為宮頸腺原位癌及腺癌常伴隨鱗狀上皮內病變，并且總是高級別的［4］，如圖四病例。

綜上所述，宮頸AGC少見，識別難度較大，且宮頸AGC含有較多的高級別的癌前病變及癌，來自鱗狀上皮內病變及良性病變的如增生子宮內膜細胞等可以呈現非典型腺細胞的特征。

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