藥物臨床試驗機構辦公室對臨床試驗的二級質量控制

楊春梅，黎艷艷，李華榮

(華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院藥物臨床試驗機構，荊州 434020)

藥物臨床試驗是在人體(患者或健康志愿者)進行的藥物系統性研究，目的是為了確定試驗藥物的療效和安全性[1]，其臨床試驗結果為藥品監督管理部門新藥評審和批準提供重要的依據，而有效的臨床試驗質量控制是確保臨床試驗數據及結果的科學性、真實性和可靠性的關鍵手段。我院國家藥物臨床試驗機構實行“三級質量控制”模式，一級質控員是每個專業科室指定的專業秘書，同時也是臨床試驗項目的研究者之一，二級質控員是機構辦公室設置的專職質控員，三級質控員是機構辦公室負責人及相關專業科室的負責人;由于參與一級質量控制的質控員通常也是科室的骨干醫生，他們承擔著繁重的醫療、科研、教學任務，能夠專心放到臨床試驗上的時間不多[2]，沒有太多時間對臨床試驗項目進行仔細的質量控制，而三級質控員又均是機構與臨床試驗相關專業科室的負責人，他們業務更繁忙、進行質量控制的時間更少，只有二級質控員為機構辦公室設置的專職人員，有充足的時間對臨床試驗項目進行全過程質量控制，同時機構辦公室作為全院各臨床試驗專業科室的監管部門，加大對臨床試驗各專業的管理力度，加強臨床試驗各項目的質量控制，也是保證臨床試驗質量的重要措施之一。由此可見，在確保臨床試驗質量的工作中機構辦公室的二級質量控制尤顯重要。在此，重點介紹我院藥物臨床試驗機構辦公室實施的二級質量控制體系。

1 質量控制體系

1.1 成立專職的質量控制小組并明確職責 機構辦公室選拔3名分別具有醫學、藥學、護理專業學歷的人員成立專職的質量控制小組。質控員必須經過嚴格的《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice，GCP)培訓，熟悉GCP和相關法律法規知識，對臨床試驗項目實行全過程質量控制，其主要職責為:①臨床試驗啟動前組織對專業研究者進行試驗方案、入選和排除標準、試驗流程、試驗用藥品管理、原始病歷及病例報告表(Case Report Form，CRF)填寫要求、相關的GCP規范要求、合并用藥及注意事項等內容的培訓[3]。②審核知情同意是否符合GCP原則，臨床試驗中是否保護了受試者權益。③審核受試者是否符合試驗方案入選標準，合并用藥有無違反試驗方案，核對受試者的各期訪視時間是否在窗口期[4]。④試驗方案要求的各項檢查是否齊全，有無漏項;對檢測結果異常的或超過入選時本來異常的基線值時，研究者是否及時做出客觀、科學、嚴謹的臨床判定且是否合理。⑤檢查試驗用藥品是否按GCP規定和試驗方案要求執行，試驗用藥品分發、回收等是否及時記錄;對試驗用藥品數量、使用量、回收量等進行重點核對。⑥核查臨床試驗過程中出現的不良事件(adverse event，AE)、嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)是否及時處理并追蹤，且SAE是否按GCP規定及時上報。⑦核對CRF與原始記錄數據是否一致，并對實驗室數據進行溯源。⑧了解臨床試驗的研究進展，記錄試驗中存在的問題并及時匯報。⑨接受監察員的定期訪視和稽查人員的現場檢查。臨床試驗中質控員從以上幾個方面對各臨床試驗項目進行質量控制，使所有參與該臨床試驗項目的研究人員熟悉該臨床試驗方案及相關注意事項，并對GCP及其相關知識的理解與認識更透徹，促使研究者在臨床試驗過程中更加嚴格遵循GCP原則及臨床試驗方案，從而保護受試者權益，保障受試者安全，并保證臨床試驗過程規范、結果科學可靠;同時還能及時發現試驗中出現的問題并采取有效措施、給予及時修正，又能避免類似問題的再次發生，提高了臨床試驗質量。

1.2 質量控制頻率 隨試驗方案制訂質控頻率，一般對每個臨床試驗項目兩周進行一次質控，但對于試驗周期短、訪視時間間隔短的試驗項目每周質控一次;對于試驗進度較快的臨床試驗項目，視進度情況隨時增加質控次數;對于發生SAE或特殊情況時隨時質控。

1.3 質量控制流程

1.3.1 相關表格的制訂 質控過程中筆者運用計算機、采用表格方式對臨床試驗項目進行質量控制。常用的有臨床試驗項目質控進度表、受試者信息登記表、質控發現的問題反饋與追蹤表、AE記錄與追蹤表、終末質控表等。每個臨床試驗項目的質控進度表、受試者信息登記表均是專職質控員在該臨床試驗方案及其流程圖的基礎上制訂的。見表1～5。

1.3.2 文件夾的建立 每個臨床試驗項目固定有兩個文件夾，一個為紙質的，另一個為電子的。紙質文件夾側面標注×××臨床試驗、國家食品藥品監督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)批件號及其研究專業的名稱，方便取閱，內有該項目的質控進度表、每次質控發現的問題反饋與追蹤表、AE記錄與追蹤表、終末質控表、簡要的臨床試驗方案及其試驗流程圖;電子文件夾是在筆記本電腦桌面上建立一個以×××臨床試驗、SFDA批件號及其研究專業命名的文件夾，此文件夾內有該項目的質控進度表、受試者信息登記表、質控發現的問題反饋與追蹤表、AE記錄與追蹤表和終末質控表這五個表的模版，以及錄入了每名受試者具體信息的受試者信息登記表的電子版。

1.3.3 質量控制具體方法 質控方式是所有病例和相關資料全部核查，而不是抽樣檢查，同時不同的研究階段質控的重點也要注意。如病例入選階段，重點核查受試者入排要求、檢驗項目的特殊要求、試驗用藥品的管理、知情同意注意事項等;病例進入隨訪階段，重點核查并督促研究者及時隨訪降低失訪率、AE上報及處理規定、合并用藥注意事項等;研究后期重點關注質控中發現的問題是否及時修正、各項數據是否填寫完整、準確、規范、AE是否追蹤等。質控具體方法:當某個臨床試驗項目的第1名受試者入組后，即開始進行此項目的第一次質控。質控員在到臨床專業科室進行質控之前，事先與該項目的研究者電話預約，了解試驗進展情況，商議質控具體時間;時間確定后質控員攜帶兩個文件夾到專業科室進行質控，按受試者信息登記表的各項逐項核查、記錄，并同步填寫紙質的質控進度表;對發生AE的填寫AE記錄與追蹤表、發現問題的填寫問題反饋與追蹤表;此次質控工作完成后，請研究者在問題反饋與追蹤表上簽署姓名、日期并交給研究者，并與研究者進行溝通，要求研究者針對存在的問題逐一進行解決;5個工作日內質控員對問題解決情況進行復核，若存在的問題全部解決，先在對應的電子版受試者信息登記表的相應欄“有”字后面加注“已解決”，再請研究者在問題反饋與追蹤表上簽署姓名、日期并收回此表放于該試驗項目的紙質文件夾，待試驗完畢后歸檔;若只部分解決，對未解決的問題轉抄至下次質控的問題反饋與追蹤表上，下次質控時對復核時未解決的問題首先進行核查，再逐項質控;以后每次質控都按上述質控流程進行;臨床試驗項目結束后進行一次終末質控，重點核對試驗用藥品總量、使用量、回收量以及CRF與原始記錄上數據是否一致，所有發生的AE是否都追蹤至正常或入選時的基線水平，并填寫終末質控表;若終末質控中發現仍存在問題，及時與研究者溝通，請研究者及時修正，質控員在5個工作日內對問題修正情況進行最后一次核查。

表1 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院藥物臨床試驗機構質控進度表

表3 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院藥物臨床試驗機構質控發現的問題反饋與追蹤表

表4 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院藥物臨床試驗機構AE記錄與追蹤表

表5 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院藥物臨床試驗機構終末質控表

1.3.4 相關醫技科室的數據溯源 隨著計算機科學、通信技術、網絡技術的不斷發展，以及這些技術和方法在醫學領域的廣泛應用，我院已經建立了如醫院管理信息系統(HIS)、醫學圖像存儲和傳輸系統(PACS)、檢驗科管理系統(LIS)等融合了許多高科技的軟件系統[5-6]。因此，在實施臨床試驗的質控過程中充分利用計算機網絡管理的優勢，將臨床試驗機構的各個專業科室、功能檢查科室等有機且有序地連接在一起，實現全院信息資源的共享，質控人員根據錄入計算機系統內的受試者信息表上的相關信息在機構辦公室就可隨時進行數據溯源，及時發現檢測有無漏項、結果是否真實、檢測結果異常的AE是否及時追蹤等，同時也避免將原始資料帶到相關檢查科室進行數據溯源時可能導致檢查單以及相關資料的遺失，保證了數據的完整性、準確性及真實性。

2 結束語

藥物臨床試驗是藥物上市前必經的關鍵環節，做好臨床試驗的質量控制工作是保證臨床試驗過程規范、結果科學可靠的重要措施之一。我院藥物臨床機構辦公室建立一套較為實用的二級質量控制體系即設置專職的質控員并明確職責、規定質控頻率、制定質控流程，并聯合應用計算機對臨床試驗各項目進行全過程質量控制，及時糾正試驗方案的偏離，保護了受試者的權益并保障其安全，保證了臨床試驗的科學性、真實性和可靠性，更好地保證了臨床試驗質量。同時利用計算機網絡進行數據溯源，給質控人員提供快速、便利的數據溯源工作，為臨床試驗的質量控制工作提供了有利條件。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范[S].2003:1.

[2]蔣發燁，吳一龍，余細勇，等.藥物臨床試驗機構對臨床試驗的組織管理和質量控制[J].醫藥導報，2011，30(3):400－402.

[3]張繼萍，李育民，王曉霞，等.開好啟動會，為完成臨床試驗夯實基礎[J].中國中醫藥咨訊，2010，32(2):174－175.

[4]楊春梅，黎艷艷，李華榮.藥物臨床試驗中研究者存在的問題與對策[J].醫藥導報，2011，30(1):39 －41.

[5]張勛，宋蘋，唐雪春.藥物臨床試驗信息管理系統的設計探討[J].當代醫學，2009，15(18):31 －32.

[6]李陳潔，劉敏怡.臨床試驗藥品的規范化管理[J].臨床合理用藥雜志，2011，4(3):139.