高血壓患者頸總動(dòng)脈壁面剪應(yīng)力與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的關(guān)系

魏穎 張宇輝 丁方 黃志芳 王超 劉盛林 張波 陳明

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部心血管超聲科，上海 200120

高血壓的發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類的健康。調(diào)查顯示，即便是健康人群中，頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）隨著年齡增長(zhǎng)，也有明顯增加的趨勢(shì)[1-2]。據(jù)文獻(xiàn)記載，高血壓對(duì)IMT有較大的影響[3]，高血壓患者頸總動(dòng)脈IMT通常較正常人明顯增厚[4-5]。血管壁面剪應(yīng)力（wall shear stress，WSS）為單位面積上管壁表面流動(dòng)的血液作用于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的切向摩擦力[6]，文獻(xiàn)報(bào)道及我們過(guò)去的研究均顯示[2,7-9]，頸動(dòng)脈IMT與WSS相關(guān)。目前，人們對(duì)高血壓病頸總動(dòng)脈IMT增厚與頸動(dòng)脈WSS分布的關(guān)系知之甚少。為此，本研究利用WSS定量分析技術(shù)，研究頸動(dòng)脈血管WSS在不同IMT高血壓患者中的分布特點(diǎn)，以早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）前期病變，為臨床及時(shí)采取抗AS干預(yù)治療提供有用的線索。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)納入2011年6月—2013年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部住院的高血壓患者，依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》[10]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇，即收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg。依據(jù)頸總動(dòng)脈IMT將患者分為兩組：①IMT正常組（IMT＜0.9 mm）33例，其中男性18例、女性15例，平均年齡（51.25±8.35）歲；②高血壓IMT增厚組（IMT≥0.9 mm）50例，其中男性26例、女性24例，平均年齡（59.33±12.20）歲。③選擇同期與高血壓IMT正常組年齡、性別構(gòu)成相匹配的正常人42例作為對(duì)照組，其中男性24例、女性18例，平均年齡為(47.64±10.82 )歲。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)體格檢查、心電圖及常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查未發(fā)現(xiàn)心臟疾病，心率在60～100次/min。共125例入選本實(shí)驗(yàn)。本研究通過(guò)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署有關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外明確診斷的冠心病、腦卒中、外周血管病、腎動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈手術(shù)史、糖尿病、高脂血癥、心力衰竭、心律失常、腎衰竭及超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT≥1.5 mm和圖像質(zhì)量欠佳者。

1.2 超聲圖像采集

所有受試者檢查前休息10 min，禁止進(jìn)食咖啡等刺激性食物。檢查者取平臥位，暴露頸部，頭部偏向?qū)?cè)。超聲檢查選擇PHILIPS公司iE33超聲診斷儀，探頭L11-3，探頭頻率3～11 MHz。探頭置于頸部由近端向遠(yuǎn)端先橫切、后縱切掃查，從外向內(nèi)掃查血管縱切面，確保超聲切面通過(guò)血管中軸。調(diào)節(jié)速度范圍，讓血流充滿管腔且不出現(xiàn)混迭。調(diào)節(jié)采樣框范圍，保持多普勒幀頻為20～30幀/s。在頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端（頸動(dòng)脈分叉處近心端約1～2 cm處）采集3個(gè)心動(dòng)周期的頸總動(dòng)脈彩色多普勒血流長(zhǎng)軸圖像，血流方向盡量為水平位置。以上圖像采集均由同等資深血管超聲醫(yī)師完成。

1.3 基線資料及常規(guī)超聲指標(biāo)采集

測(cè)量入選者的血壓和心率、血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酰（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）等。血壓測(cè)量：入選者休息10 min后，端坐位，用水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右上臂血壓3次，取平均值。入院次日空腹抽取外周靜脈血檢查TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖等，血液標(biāo)本由同一實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。超聲測(cè)量頸總動(dòng)脈IMT、頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、收縮期峰值流速（systolic peak velocity，SPV）及頸總動(dòng)脈的阻力指數(shù)（resistance index，RI）等。

1.4 IMT的測(cè)量

頸動(dòng)脈IMT為管腔內(nèi)膜或內(nèi)緣與中層外膜界面之間的距離。采集放大的頸總動(dòng)脈舒張末期圖像（避免血管搏動(dòng)對(duì)血管壁厚度造成影響）后凍結(jié)，肉眼確定血液-內(nèi)膜及中外膜的邊界, 用二維超聲測(cè)量?jī)烧咧g的垂直距離。測(cè)量時(shí)手動(dòng)操作，測(cè)量3次，取平均值為IMT。根據(jù)2003年歐洲高血壓治療指南[11]，頸總動(dòng)脈IMT≥0.9 mm為IMT增厚，IMT＜0.9 mm為正常，IMT≥1.5 mm為斑塊形成[12]。

1.5 圖像保存及軟件后處理

用光盤將存儲(chǔ)在彩超硬盤上的頸總動(dòng)脈DICOM格式彩色多普勒血流成像（color Doppler fl ow imaging，CDFI）圖導(dǎo)入血流WSS定量分析軟件（剪應(yīng)力分布圖繪制軟件，登記號(hào)：2011SR089671；證書號(hào)：軟著登字第0353345），以保存并刻錄從頸總動(dòng)脈獲取的彩超圖文件（image matrix：800×600；pixel spacing：0.085 mm×0.085 mm），從中提取CDFI圖像信息進(jìn)行脫機(jī)軟件后處理分析，獲得平均WSS值。軟件可自動(dòng)生成和繪制頸動(dòng)脈的WSS空間分布圖（圖1），應(yīng)用WSS定量分析軟件分析頸總動(dòng)脈平均WSS分布。剪應(yīng)力三維空間分布圖的X軸表示血管長(zhǎng)度，Y軸表示血管直徑，Z軸表示W(wǎng)SS大小。其中X軸、Y軸均以像素為單位，每一像素的長(zhǎng)度為0.085 mm，Z軸以dynes/cm2為單位。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)WSS定量分析軟件計(jì)算頸總動(dòng)脈WSS值，用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以mean±SD表示，行正態(tài)分布檢驗(yàn)（經(jīng)檢驗(yàn)P＞0.05，符合正態(tài)分布）；計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

比較對(duì)照組、IMT正常組與IMT增厚組的性別、血壓、心率、TC、TG、HDL、LDL、血糖、頸動(dòng)脈內(nèi)徑、SPV、RI等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 頸總動(dòng)脈WSS分布

WSS定量分析軟件顯示，高血壓患者無(wú)論IMT是否增厚，其頸總動(dòng)脈WSS均較對(duì)照組降低（表1）；IMT增厚組頸總動(dòng)脈WSS（2.87±0.59）dynes/cm2最低，其次為IMT正常組頸總動(dòng)脈WSS（4.26±1.18）dynes/cm2，而對(duì)照組頸總動(dòng)脈WSS（6.09±2.39）dynes/cm2最高。兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）（表1）。

表1 基礎(chǔ)狀態(tài)下受試者的一般參數(shù)

WSS定量分析軟件顯示3組的頸總動(dòng)脈平均WSS的三維分布圖：對(duì)照組頸總動(dòng)脈的平均WSS高（圖1），而IMT增厚組和IMT正常組的平均WSS相對(duì)較低（圖2、3）。

2.3 IMT與平均WSS的關(guān)系

高血壓患者IMT增厚組中，IMT與平均WSS呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.76，P＜0.01)。

3 討論

WSS是AS的主要因素，研究已證實(shí)低WSS與AS的形成密切相關(guān)[13]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證明長(zhǎng)期低WSS有促進(jìn)AS的作用[14]。低WSS對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管壁慢性重構(gòu)和動(dòng)脈疾病（AS和內(nèi)膜增生）發(fā)生中起非常重要的作用[15-16]。目前，有關(guān)高血壓病頸總動(dòng)脈IMT增厚與頸總動(dòng)脈WSS分布關(guān)系的報(bào)道尚不多見。據(jù)報(bào)道[17]，高血壓對(duì)IMT有較大影響，高血壓患者頸總動(dòng)脈IMT通常較正常人頸總動(dòng)脈IMT明顯增厚[4]。高血壓是目前公認(rèn)的AS較強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一[18]，IMT增厚是AS早期病變的標(biāo)志之一[19-20]。本研究利用WSS定量分析軟件，通過(guò)二維融合圖像和三維空間分布圖對(duì)頸動(dòng)脈WSS進(jìn)行可視化研究[21]，分析高血壓患者頸總動(dòng)脈的WSS空間分布。

本研究顯示，高血壓患者無(wú)論IMT是否增厚，其頸總動(dòng)脈WSS均較對(duì)照組降低（P＜0.05）；IMT增厚組的頸總動(dòng)脈WSS較IMT正常組低[（2.87±0.59）dynes/cm2vs.（4.26±1.18）dynes/cm2，P＜0.05]，提示高血壓患者處于頸總動(dòng)脈持續(xù)低WSS狀態(tài)，具有促血管IMT增厚的作用。高血壓患者頸動(dòng)脈IMT增厚時(shí)WSS降低已被多項(xiàng)研究證實(shí)[17,22-23]。Jiang等[17]認(rèn)為，這可能是高血壓通過(guò)影響頸動(dòng)脈WSS導(dǎo)致AS發(fā)生，未經(jīng)治療的高血壓患者較正常血壓人群頸動(dòng)脈WSS明顯降低[24]。Thim等[7-8,25]研究發(fā)現(xiàn)，IMT增厚的頸總動(dòng)脈WSS比正常健康人偏低。我們也曾報(bào)道動(dòng)脈IMT與WSS大小密切相關(guān)[9,26]。

以前研究頸總動(dòng)脈WSS采用傳統(tǒng)Hagen-Poiseuille公式，該方法僅能粗略計(jì)算頸動(dòng)脈WSS值，不能精確計(jì)算WSS的空間分布。目前普遍認(rèn)為，持續(xù)降低或不穩(wěn)定變化的WSS是AS發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[27]。WSS直接與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸，影響其形態(tài)和功能。WSS正常時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮、前列腺環(huán)素、超氧化物歧化酶等活性物質(zhì)，使動(dòng)脈血管舒張、抗氧化抗增殖，呈抗AS作用；而WSS降低時(shí)，則促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等縮血管活性物質(zhì)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、黏附分子等產(chǎn)生，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板衍生生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)和翻譯過(guò)程受阻，血小板和巨噬細(xì)胞的黏附性增加，導(dǎo)致AS形成[28]。在繪制頸動(dòng)脈WSS二維及三維空間分布圖時(shí)，主要根據(jù)數(shù)字超聲圖像，所有圖像均由面積相同的像素構(gòu)成，相鄰兩個(gè)像素之間距離恒定，即為一個(gè)像素的距離。血流多普勒將RGB像素作為血流流速的指標(biāo)，將多普勒的顯示范圍轉(zhuǎn)化為速度矩陣后，獲得每一點(diǎn)血流的流速數(shù)據(jù)，故多普勒血流圖像的任意點(diǎn)像素均可通過(guò)公式計(jì)算出相應(yīng)的剪應(yīng)率數(shù)據(jù)。最終，剪應(yīng)力經(jīng)血管CDFI原數(shù)據(jù)中獲得剪應(yīng)率后，乘以血液黏度計(jì)算得出。本研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓患者即使頸動(dòng)脈IMT不增厚，其頸總動(dòng)脈WSS也較對(duì)照組低，提示高血壓患者在頸動(dòng)脈IMT增厚前，可能由于內(nèi)皮細(xì)胞受損引起動(dòng)脈血管內(nèi)膜損傷、增厚，血管張力增高，脂蛋白滲入內(nèi)膜，單核細(xì)胞黏附并遷入內(nèi)膜，血小板黏附及中膜平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜等一系列變化，促進(jìn)AS發(fā)生[29]。

本研究所見高血壓IMT正常組頸總動(dòng)脈WSS低于健康對(duì)照組卻高于IMT增厚組的現(xiàn)象，提示高血壓患者頸動(dòng)脈IMT增厚前WSS已出現(xiàn)下降，隨著IMT增厚，WSS下降更明顯。從某種意義上說(shuō)，WSS比IMT更能早期反映AS病變。在AS進(jìn)程中，頸總動(dòng)脈IMT增厚多呈局部性增厚，而不是均勻性增厚[25]。WSS的大小對(duì)頸部血管出現(xiàn)斑塊與狹窄有重要作用[30]。本研究還觀察到，隨著高血壓患者頸動(dòng)脈IMT增厚，其WSS相應(yīng)下降，WSS與IMT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.76）。Gnasso等[2,31]在健康人群中的調(diào)查顯示，頸動(dòng)脈IMT增厚與WSS呈負(fù)相關(guān)。Irace和Chatzizisis等[7-8]也有相似的研究結(jié)果。提示高血壓患者在血流流速、血管內(nèi)徑、血液黏度不變的情況下，邊界層血流速度梯度下降，也可能導(dǎo)致WSS下降[32-33]。

本研究的局限性在于：血流WSS二維空間分布圖、三維空間分布圖對(duì)患者的彩色圖像質(zhì)量采集要求較高；本組高血壓患者病例數(shù)仍偏少，年齡偏大，不能排除存在一定的偏倚，需擴(kuò)大樣本數(shù)。本研究利用WSS定量分析軟件發(fā)現(xiàn)高血壓患者在IMT增厚前頸總動(dòng)脈WSS已開始下降。如果臨床上對(duì)高血壓患者頸總動(dòng)脈WSS進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪，適度提高WSS有助于保護(hù)血管內(nèi)皮，延緩AS發(fā)生、發(fā)展[34]。因此，監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈WSS有望成為高血壓患者減緩AS進(jìn)展的指標(biāo)之一[35]。

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