參附注射液聯合化學治療對非小細胞肺癌療效的Meta分析

楊旭平，賴 丹，黃毅嵐，鐘小燕

(1．瀘州醫學院藥學院，四川 瀘州 646000;2．瀘州醫學院附屬醫院，四川 瀘州 646000)

肺癌是發病率較高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的70% ～80%[1]，晚期NSCLC的治療主要以化學治療(簡稱化療)為主[2]，但化療所產生的不良反應常常使患者難以忍受。減少化療藥物的不良反應是當前研究的熱點，而復方中藥配合化療是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑[3]。參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，有效成分主要含人參皂苷、水溶性生物堿等。參附注射液能減輕化療藥物的不良反應，改善患者生存質量，聯合化療可用于治療非小細胞肺癌[4－5]，然而目前所進行的大多是小樣本試驗，缺乏一定的說服力。基于該類臨床研究，本研究采用Cochrane系統評價的方法，客觀評價參附注射液的安全性和有效性，以期為NSCLC的臨床用藥提供真實可靠的依據。

1 資料與方法

1．1 納入標準

研究類型:納入所有涉及參附注射液聯合一線化療方案治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗(RCT)，納入的文獻均描述具體隨機方法。

研究對象:均經過病理學或細胞學證實為中晚期NSCLC，性別、種族及國籍等均不限;近1個月內均未接受抗腫瘤治療，化療至少2周期以上;卡氏(KPS)評分不小于50分或ECOG評分為0～2分;預計生存期3個月以上;治療前肝功、腎功、心電圖、血常規均正常，有可測量臨床或X線攝片觀察指標，可以評價近期療效。排除伴有嚴重內科疾病及感染;同時伴隨其他惡性腫瘤;肺癌為其他腫瘤轉移病灶;妊娠哺乳期婦女、精神病患者、過敏體質及多種藥物過敏者;依從性差、不能堅持化療者。

干預措施:治療組靜脈滴注參附注射液聯合一線化療方案治療，對照組僅以一線化療方案進行治療。

結局指標:有效率，依據世界衛生組織實體瘤療效四級標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)4級。有效率為(CR+PR)/總例數×100%;KPS評分，按KPS評分標準進行治療前后評分;不良反應，包括血液學毒性、消化道毒性、肝腎毒性及對免疫功能的影響。

1．2 文獻檢索

RCT檢索策略遵循Cochrane系統評價手冊5．0版，采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。國外數據庫包括Cochrane Library，PubMed，EMbase;國內數據庫主要有 CBM，VIP，CNKI，萬方;另外，補充檢索了中國 RCT數據庫，并用 Google Scholar，Medical martix等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通訊作者等聯系，以獲取以上檢索未發現的相關信息。檢索時間均截止到2013年7月。檢索詞為non － small cell lung cancer，non small cell lung carcinoma，non small cell lung carcinomas，non small cell lung，NSCLC，shenfu，shen －fu，非小細胞肺癌，參附注射液，參附注射劑等。

1．3 質量評價

由2位研究者交叉核對納入研究的檢索結果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第3位研究者決定是否納入。按Cochrane系統評價員手冊5．0版推薦的質量評價標準評價納入研究的質量:是否描述了具體的隨機分配方法;隨機分配方案隱藏情況;是否采用盲法評價;是否描述了失訪、退出發生的情況，如有退出或失訪情況，是否進行了意向性治療 (ITT)分析。將研究質量從高到低分為A，B，C 3級:A級低度偏倚，完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小;B級中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性;C級高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。質量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協助解決。

1．4 統計學處理

應用RevMan 5．2統計軟件。計數資料用相對危險度(RR)為療效分析統計量，并計算95%可信區間(CI);連續變量資料采用加權均數差(WMD)，并計算其95%CI。若合并研究間存在異質性(P ＜ 0．1，I2＞50%)，尋找異質性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析;若未找到異質性的原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析;若合并研究間無異質性時，采用固定效應模型。若研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2．1 納入研究的基本情況

根據檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關文獻65篇，閱讀文題及摘要后，排除43篇，利用Endnote X2軟件去重及進一步閱讀文獻排除重復或不符合納入標準的文獻4篇，再經過閱讀全文按納入標準及數據完整性進行篩選，最終納入6篇中文文獻[6－11]，1篇英文文獻[12]。評價有效率、KPS評分提高率及不良反應。所納入的7個研究均闡明了具體的隨機分組方法、采用平行設計，試驗地點均在中國，共涉及421例患者，均為NSCLC。納入研究的基本特征見表1，納入研究均未提及分配隱藏方法，依從性好，未進行ITT分析，基線相似性均為“相似”，其余見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質量評價

2．2 Meta分析

治療有效率:共 4 項研究[6－7，9，12](198 例)報道了有效率，且有詳細的數據資料。結局指標為有效率時，納入的研究無異質性(P=0．87)，采 用 固 定 效 應 模 型 ，其 合 并 RR=1．10，95%CI(0．75，1．63)，合并效應量的檢驗，Z=0．49，P=0．62。可認為參附注射液聯合化療組治療NSCLC與單純化療在有效率方面比較，差異無統計學意義，見圖1。

KPS評分:3項研究[8－9，12](141例)分別統計了參附注射液聯合化療組和單獨化療組KPS評分。結局指標為KPS評分時，納入研究無異質性(P=0．14)，采用固定效應模型，其合并 WMD=8．27，95%CI(6．58，11．27)。合并效應量的檢驗，Z=5．4，P ＜0．000 1，差異有統計學意義，可認為在提高 KPS 評分方面，參附注射液聯合化療組治療NSCLC比單純化療組更有效，見圖 2。

圖1 兩組治療有效率比較的Meta分析

圖2 兩組KPS評分提高率比較的Meta分析

不良反應:Meta分析結果顯示，與單純化療相比，參附注射液聯合化療治療NSCLC可減少白細胞下降[RR=0．59，95%CI(0．39，0．90)，P=0．01]和 血 小 板 下 降 [RR=0．63，95%CI(0．40，0．98)，P=0．04]，降低惡心嘔吐發生率[RR=0．60，95%CI(0．42，0．85)，P=0．004]及腹瀉發生率 [RR=0．54，95%CI(0．30，0．96)，P=0．03]，而在肝功能損害 [RR=1．03，95%CI(0．47，2．24)，P=0．95]、腎功能損害[RR=0．68，95%CI(0．21，2．19)，P=0．52]方面的差異無統計學意義，見圖 3。

圖3 兩組不良反應比較的Meta分析

3 討論

本系統評價結果顯示，與單純化療方案相比，參附注射液聯合化療方案可以提高KPS評分、降低患者化療后血小板減少和白細胞減少的發生率，同時減少胃腸道反應等。此外，姜孝新等[13]的研究報道，參附注射液可減輕腫瘤化療藥物對骨髓的抑制，有效改善機體的免疫功能;毛薇薇[8]、劉彬[9]的研究報道，參附注射液聯合化療可明顯改善中醫臨床證候。綜上所述，參附注射液對NSCLC化療患者有一定的輔助治療作用。

本研究納入的7篇文獻均描述了具體隨機方法，均無正確實施分配隱藏和盲法。但由于腫瘤化療的特殊性，往往難以采用隨機方案的隱藏和盲法，故納入的RCT具有發生偏倚的可能性。另外，本系統評價雖然全面收集了相關研究資料，但仍存在一些未能發表的陰性研究結果。數據的缺失可能存在一定的發表偏倚。但對于化療藥物治療腫瘤的臨床研究而言，仍可認為是較高質量的RCT。

本系統評價納入研究存在局限性，從而影響結果的論證強度，如大多數研究均未提及樣本量估算的依據，很多研究樣本量較小，這會使檢驗效能低;所納入的研究在藥物的使用量及使用時間上不一致，這對最終的測量指標將會產生一定影響;本系統評價納入的研究中無一項描述是否實施了隱蔽分組。據調查，不實施或不充分實施隱蔽分組會夸大療效;由于在評價療效時部分采用主觀性指標，故盲法的使用在研究參附注射液聯合化療方案治療NSCLC的研究中相當重要，未充分實施盲法會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發生;所納入的研究中僅有1篇[12]提到了隨訪，均未進行ITT分析，因此在一定程度上影響了系統評價的質量。納入的研究對部分結果采用不同的統計量，致使有些試驗不能合并，無法得出統一結論。

綜上所述，通過本系統評價，初步證實了參附注射液聯合化療藥物的一線化療方案治療NSCLC在提高KPS評分上優于單純化療，降低患者化療后血小板減少和白細胞減少的發生率，減少胃腸道反應等方面差異有統計學意義。合并分析顯示，參附注射液聯合化療方案對NSCLC患者有一定的輔助治療作用。通過本系統評價提示，參附注射液聯合化療治療NSCLC的試驗方法學質量有待提高，仍需進行設計嚴謹、方法可靠的多中心臨床研究，以便更好、更全面地對其療效及不良反應做出正確的評價。

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