463例大環內酯類抗生素不良反應分析＊

姚 杰，韓 莉，魏繼福

(南京醫科大學第一附屬醫院藥學部，江蘇 南京 210029)

大環內酯類抗生素可作用于細菌細胞核核蛋白體50S亞單位，阻礙細菌蛋白質合成，屬于生長期抑制劑，老品種有紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥白霉素、交沙霉素、麥迪霉素，新品種有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、吉他霉素等。隨著該類藥物臨床應用的不斷增加，其不良反應(ADR)報道也逐年增多。為了解我院大環內酯類抗生素ADR的實際情況，促進臨床合理用藥，對2003年至2012年收集到的463例大環內酯類抗生素ADR報告進行分析。

1 資料與方法

共收集到我院2003年至2012年大環內酯類抗生素ADR報告463份，采用回顧性分析方法，按照引起ADR的大環內酯類藥品種類、例數及構成比、患者的性別和年齡、ADR涉及器官/系統及臨床表現等方面進行分類統計和分析。

2 結果

2．1 ADR關聯性評價與轉歸

463例大環內酯類抗生素引發的ADR報告中，采用國家藥品不良反應監測中心制訂的ADR因果關系評價標準[1]進行關聯性評價，其中“肯定”35 例，“很可能”283 例，“可能”123 例，“待評價”22例。所有患者轉歸均為治愈或好轉，無死亡病例。

2．2 給藥途徑

463例報告中，12例靜脈注射給藥，占2．59%;119例口服給藥，占25．70%;其余均通過靜脈滴注給藥，共332例，占71．71%。

2．3 藥品的種類、例數及構成比

463例ADR涉及7種藥物，見表1。阿奇霉素的例次最多，其中注射劑型344例，口服劑型6例;其次是克拉霉素、羅紅霉素;其余4種所占比例較低。

表1 引起ADR的大環內酯類抗生素藥品的種類、例數及構成比

2．4 患者年齡及性別分布

463例ADR中，患者的年齡及性別分布見表2。

表2 引起ADR患者年齡及性別分布

2．5 涉及器官/系統及臨床表現

463例ADR涉及器官/系統及其臨床表現詳見表3。

2．6 嚴重 ADR

463例ADR報告中，29例嚴重ADR，3例危及生命，其余均導致住院或住院時間延長，其ADR轉歸為痊愈或好轉。見表4。

表3 ADR涉及器官/系統及臨床表現(n=463)

表4 嚴重ADR分析(n=29)

2．7 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素致ADR的主要臨床表現

引起ADR的大環內酯類抗生素中，報道較多的是阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素，見表5。

表5 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素ADR主要臨床表現比較[例(%)]

3 討論

3．1 給藥途徑

給藥途徑不同，藥物的吸收、分布也就不同，同時也影響著藥物發揮作用的快慢強弱及持續時間。靜脈注射給藥因藥物直接進入血液循環而較易發生ADR，口服給藥因藥物直接接觸胃腸系統而易引起惡心、嘔吐等消化系統ADR，有文獻報道，口服紅霉素會引起惡心、嘔吐等消化系統反應[2]。本研究中靜脈滴注致ADR發生率明顯高于其他給藥途徑，導致因素可能涉及注射劑的內在質量、滴注速度、不溶性微粒超標、藥物濃度過高等。為患者選擇用藥應遵循“能口服治療則不肌肉注射，能肌肉注射則不靜脈給藥”的原則。在必須靜脈給藥時，應特別注意藥液配置時間、藥品配制濃度、配伍禁忌、滴注速度等問題，同時也應密切觀察患者輸液期間的反應。

3．2 藥物品種

463例大環內酯類抗生素引起ADR的報告中，阿奇霉素構成比最高。值得關注的是，有獨特藥代動力學特點的阿奇霉素，隨著其臨床應用數量的增加和應用范圍的擴大，其所致ADR的報道也在逐漸增加。因此，在應用阿奇霉素時必須加強警覺性，尤其是患者初次使用該藥時要加強監護。老人、兒童及肝腎功能不全人群用藥時，更應提高警惕。ADR發生例數僅次于阿奇霉素的克拉霉素，雖有諸多ADR報道，但因其發生率低，癥狀輕，持續時間短，一般停藥后均可消失，所以目前仍是一種較安全有效、使用方便、值得推薦的抗生素[3]。而紅霉素ADR雖僅占總例次的0．86%，但有嚴重ADR的報道，故應提高對這類藥物安全性的關注[4]，在使用大環內酯類抗生素時，應嚴格掌握用藥指征，最大限度地避免ADR的發生，減少其對患者的危害，確保患者的用藥安全[5]。

3．3 患者年齡

463例各年齡段大環內酯類抗生素致ADR中，從年齡分布看，以成年人患者所占比例最大。由表1可見，大環內酯類抗生素引起的ADR患者主要為成年人，即21～60歲，老年患者僅有77例。老年患者選用大環內酯類抗生素時應根據其生理特征、病理特征、用藥指征等選用他們適宜的藥物、劑量、劑型及給藥途徑，做到個體化給藥，并在給藥過程中加強監護[6]。除了注意老年人用藥外還應注意兒童用藥，曾有文獻報道，長期使用阿奇霉素可能導致兒童的囊性纖維化，應避免兒童的長期用藥[7]。

3．4 涉及器官/系統及臨床表現

463例大環內酯類抗生素引起的ADR涉及器官/系統主要有8類。其中，皮膚及其附件損害的上報率較多，原因之一是臨床常用的一些抗菌藥物具有較強的抗原性，容易引發病理性免疫反應，其二是皮膚及其附件的臨床表現患者自己容易發現，且能及時反饋給醫務人員。而其他器官或系統損害可能較為隱匿，醫患雙方都不容易對某些癥狀做出判斷，因而造成上報率偏低[8]。

消化系統的ADR是大環內酯類抗生素主要的ADR[9－10]，本研究中共有此類ADR 142例，除本報表中存在的較常見的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等臨床表現外，有資料表明，發生此類ADR也可能開始就有較為少見的嚴重的急性上腹部疼痛或右肋下壓痛等表現;若第2次再使用該藥物，出現ADR較之前早，并伴有皮疹，如立即停藥，臨床表現癥狀可改善。由于消化系統損害的表現是通過觀察或主觀感受發現的，缺少需要通過檢驗而發現的損害，因此，為了能夠客觀地反應消化系統損害，需要加強對這方面的監測。

由表3可見，雖然皮膚及其附件、消化系統ADR占多數，但也存在一些較為少見的如心悸、乏力、多汗、發熱等循環系統反應。如較為少見的是紅霉素引起的心臟毒性[11]。當然引發心動過速、心悸、心率失常等ADR的藥物絕不僅限于紅霉素，大多數的大環內酯類抗生素都具有此類特殊ADR。

該類藥物對肝臟也有一定的毒性，表現為肝功能異常和肝細胞損害，其對肝臟ADR的臨床特點具體表現有:以膽汁淤積為主，也會發生肝實質損害，常見黃疸轉氨酶升高，發生率在各大環內酯類不一;各年齡段均可發生，以成人較多，多次用藥機會增多，并且和劑量相關。因此，服用該類藥物時應遵循個體化給藥原則，以減少其對肝臟的毒副作用[12]。

最后，本類藥物對前庭功能也存在影響，靜脈給藥時可發生耳鳴、聽覺障礙等癥狀，停藥或減量后可恢復，故靜脈滴注時給藥劑量不宜過大或長時間用藥。

3．5 嚴重ADR

大環內酯類抗生素除引起常見的皮膚及其附件、消化系統的ADR外，還會引起嚴重ADR，其中例數較多的是肝損害。在各類大環內酯抗生素中，發生肝損害例數較多的為羅紅霉素、阿奇霉素，克拉霉素、紅霉素次之。

羅紅霉素引起的以肝損害為主的嚴重ADR發生例數最多，本研究中發現肝損害共13例，羅紅霉素占有大半。因此，肝功能不全患者在選用羅紅霉素時應慎重，必須服用時應定期檢測肝功能。29例嚴重ADR中有4例過敏性休克，皆由阿奇霉素注射劑引起。隨著其臨床應用人數的增加和應用范圍的不斷擴大，阿奇霉素所致過敏性休克例數亦日益增多。醫師開具醫囑前應了解患者藥物過敏史，對阿奇霉素過敏者禁用。克拉霉素所致嚴重ADR例數雖少，但涉及的臨床表現較多，有皮疹、肝損害和舌炎等。

3．6 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素ADR的臨床表現

大環內酯類抗生素是近年來抗生素應用中增速最快的一類藥物。其中，阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素用量上升明顯，原因是它們提高了對酸的穩定性，改善了藥物在腸道中的吸收和生物利用度，受到臨床信賴。但經過幾十年的臨床應用，關于阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等第2代大環內酯類藥物ADR報告的國內外文獻逐年增多。

隨著阿奇霉素的廣泛使用，其ADR報道數量最高，克拉霉素、羅紅霉素次之，有文獻報道羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素的ADR均以消化道反應多見[13]。由表5可見，阿奇霉素、克拉霉素所致ADR以消化道癥狀與皮膚損害為主，而羅紅霉素所致ADR以肝損害及皮膚損害為主，產生差異的因素有待進一步研究。阿奇霉素引起的消化道反應可能與消除幽門螺旋桿菌而引起的ADR有關[14]。克拉霉素引起的胃腸道ADR較多見，多項克拉霉素三聯療法根除幽門螺旋桿菌的療效及ADR研究報告表明，口服克拉霉素后，引起的ADR以輕度惡心為主[15]。羅紅霉素引發的ADR例數較阿奇霉素少，主要表現為肝功能異常。據世界衛生組織報道，羅紅霉素引起的肝損害，以肝轉氨酶升高，黃疸、膽汁淤積較常見，羅紅霉素對肝臟的損害不容忽視。

4 結語

大環內酯類抗生素還存在其他ADR，如舌苔變黑、關節腫痛、關節炎等。動物試驗研究證明，大環內酯類抗生素如阿奇霉素可通過胎盤，但對胎兒沒有損害跡象，也尚無證據表明，該藥物對人的妊娠、哺乳期是否有影響，故對妊娠、哺乳期的婦女應慎用。

總之，為使大環內酯類抗生素更好地發揮臨床效果，提高其安全用藥水平，需要加強用藥的觀察和監測，積極預防ADR的發生，減少嚴重后果的出現。

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