瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的作用及機制研究

金培彧等

[摘要] 目的 分析瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的療效以及相關機制。方法 隨機將心肌肥厚大鼠分為兩組，分別注射瑞舒伐他汀和生理鹽水，對兩組大鼠的大鼠體重、左心室重量、右心室重量、心臟的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量進行觀察。結果 觀察組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量和心臟的重量均低于對照組的患者；觀察組的MMP-2，MMP-3和MMP-9含量均低于對照組的患者（P<0.05）。結論 瑞舒伐他汀可以通過抑制MMP活性逆轉心肌肥厚。

[關鍵詞] 心肌肥厚；大鼠；瑞舒伐他汀；金屬蛋白酶（MMPs）

[中圖分類號] R965 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（b）-0127-02

心肌肥厚是先天性心臟病、高血壓、心肌梗死、心臟瓣膜病等多種心血管疾病的共同病理過程，也是心律失常、心源性猝死的獨立危險因素[1-3]，因此防治心肌肥厚對于改善患者的生活質量和各種心血管疾病的預后具有十分重要的意義。他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶抑制劑其調脂的作用明顯，可明顯降低心血管事件的發生率。近些年來，隨著人們對于他汀類藥物研究的深入，發現他汀類藥物具有抗心肌纖維化以及改善心臟功能的作用[4]，但是目前對于他汀類藥物在抗心肌肥厚當中的具體機制還不完全清楚，該研究于2012年3月—11月期間選取心肌肥厚大鼠作為研究對象，觀察新型他汀類藥物—瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的療效，以及對心肌肥厚可能的機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

8周齡SPF級別的健康雄性Wistar大鼠40只（有北京華阜康生物科技股份有限公司提供）平均體重為（397.26±19.63）g，隨機分為瑞舒伐他汀灌胃組（觀察組）20只，生理鹽水灌胃組（對照組），分籠飼養于清潔級動物實驗室內。

1.2 模型制備

具體模型制備方法參照范芳芳等[5]人的模型制備方法，首先需要造成大鼠出現腹主動脈縮窄，將1%戊巴比妥鈉注射進入大鼠的腹腔進行麻醉，含量為40 mg/kg，在麻醉狀態下將大鼠的腹主動脈進行分離，之后再（在）大鼠的雙腎動脈的上方約0.5 cm處對腹主動脈進行環形結扎，在達到將腹主動脈縮窄到原來的1/2后結束，術后連續3 d20萬單位青霉素腹腔內注射。在手術進行之后的8周，對大鼠進行隨機分組，按照隨機數字法的結果，將大鼠分為觀察組（20只）和對照組（20只），經過統計學分析，觀察組和對照組的大鼠體重之間的差異無統計學意義（P>0.05），說明觀察組和對照組的大鼠具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組：該組的20只大鼠采用的是瑞舒伐他汀灌胃，每只動物注射10 mg/kg的瑞舒伐他汀，灌胃1次/d，連續灌胃12周。

對照組：該組的20只大鼠采用的是生理鹽水灌胃，每只動物注射10 mg/kg的生理鹽水，每天灌胃一次，連續灌胃12周。

1.4 血清MMP的測定

在治療12周后，對大鼠的血清進行抽取，所用試劑盒購自上海森雄科技公司，運用雙抗體夾心ELISA法進行檢測。

1.5 心肌肥厚大鼠標本的留取

在進行12周的治療之后，將大鼠的心臟進行切出，然后將大鼠的心房進行切出，之后對整個心臟的重量、左心室和右心室的重量分別進行測量。

1.6 觀察指標

對觀察組和對照組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量、心臟的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量進行觀察。

1.7 統計方法

選取的統計學分析軟件為SPSS 13.0，數據以平均數±標準差（x±s）表示，計量資料的組間比較采用的是t檢驗，計數資料采取χ2檢驗。

2 結果

2.1 觀察組與對照組在治療之后對于心肌肥厚改善的影響效果之間的比較

在該組研究中，研究發現觀察組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量和心臟的重量均低于對照組的患者（P<0.05）。

3 討論

心肌肥厚是臨床上影響患者健康以及生活質量的重要心血管疾病之一，在心肌肥厚患者當中，發生心力衰竭，心律失常和心肌缺血的概率是正常人群的6～9倍，心肌肥厚的發病可能是心肌的細胞受到一系列信號刺激，激起細胞內一系列的細胞信號通路發生改變所導致的，該信號通路的改變造成細胞內的基因異常激活，造成心肌間質細胞的異常增殖和吸精細胞外基質出現異常重建等因素造成的，因此如何在心肌肥厚發病的分子機制進行研究以及在此基礎上對心肌肥厚進行治療可能是心肌肥厚治療突破的關鍵，雖然現在臨床上針對心肌肥厚的治療多種多樣，包括手術治療、生物治療、介入治療等等，但是藥物治療仍然是心肌肥厚的主流治療方式，諸如鈣離子通道拮抗劑、利尿劑等在心肌肥厚的治療當中被廣泛使用[6]。

隨著近些年來人們對于心肌肥厚治療認識的深入以及藥物運用經驗的不斷積累，他汀類藥物治療心肌肥厚的效用逐漸受到人們的重視。他汀類藥物本質是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，在降低血脂方面具有十分重要的作用，雖然他汀類藥物在治療心肌肥厚方面具有一定效果，但是其具體機制目前還不完全清楚[9]。梁偉等[10]在研究中發現他汀類藥物能夠顯著降低冠心病患者的MMP-2和MMP-9。在該組研究中，研究發現瑞舒伐他汀能夠顯著降低心肌肥厚大鼠的MMP-2，MMP-3和MMP-9，及心肌肥厚大鼠的體重、心室重量、左心室重量和右心室重量，說明瑞舒伐他汀確實能有效的改善心肌肥厚的癥狀，具體的相關機制還需進一步研究。

[參考文獻]

[1] 李世軍，付治卿，郭園園，等.高血壓心肌肥厚患者心臟交感神經分布與勿動蛋白A表達變化的關系[J].中華老年心腦血管病雜志，2012， 14（2）：162-165.

[2] 李閃，朱建華.他汀類藥物在心肌肥厚治療中的作用[J].中華心血管病雜志，2004，32（4）：372-374.

[3] 盧新政，楊曉慧，葉家欣，等.Calsarcin-1在心肌肥厚過程中的表達變化及替米沙坦對其的影響[J].中國藥理學通報，2012，28（9）：1253-1256.

[4] 吳建慧，張維文，張貴平，等. 辛伐他汀對腎性高血壓大鼠血壓和心肌肥厚的影響[J].廣州醫學院學報，2011，39（4）：25-43.

[5] 范芳芳，田秀青，徐雪，等. 他克莫司對大鼠心肌肥厚及TOLL受體4的影響[J].中國藥理學通報，2013，29（7）：1004-1007.

[6] 張淑華，葛郁芝. 降壓藥物治療心肌肥厚的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21（5）：1769-1773.

[7] 譚 曉，衛慧，王迪斌，等. 免疫反應及他汀類藥物在大鼠心肌肥厚中的作用[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（23）：1-5.

[8] 王淑敏. 辛伐他汀對高血壓患者心肌肥厚和左室舒張功能的影響[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2010，18（12）：1812-1813.

[9] 方偉進，李瑞芳，曹珊珊，等. 阿托伐他汀對腎性高血壓大鼠心肌肥厚及活性氧信號通路的影響[J].中華高血壓雜志，2012，20（11）：1071-1075.

[10] 梁偉，楊暉，吳春芳，等. 不同調脂方案對冠心病患者基質金屬蛋白酶的影響[J].中華心血管病雜志，2009，37（5）：417-421.

（收稿日期：2014-03-15）endprint

[摘要] 目的 分析瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的療效以及相關機制。方法 隨機將心肌肥厚大鼠分為兩組，分別注射瑞舒伐他汀和生理鹽水，對兩組大鼠的大鼠體重、左心室重量、右心室重量、心臟的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量進行觀察。結果 觀察組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量和心臟的重量均低于對照組的患者；觀察組的MMP-2，MMP-3和MMP-9含量均低于對照組的患者（P<0.05）。結論 瑞舒伐他汀可以通過抑制MMP活性逆轉心肌肥厚。

[關鍵詞] 心肌肥厚；大鼠；瑞舒伐他汀；金屬蛋白酶（MMPs）

[中圖分類號] R965 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（b）-0127-02

心肌肥厚是先天性心臟病、高血壓、心肌梗死、心臟瓣膜病等多種心血管疾病的共同病理過程，也是心律失常、心源性猝死的獨立危險因素[1-3]，因此防治心肌肥厚對于改善患者的生活質量和各種心血管疾病的預后具有十分重要的意義。他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶抑制劑其調脂的作用明顯，可明顯降低心血管事件的發生率。近些年來，隨著人們對于他汀類藥物研究的深入，發現他汀類藥物具有抗心肌纖維化以及改善心臟功能的作用[4]，但是目前對于他汀類藥物在抗心肌肥厚當中的具體機制還不完全清楚，該研究于2012年3月—11月期間選取心肌肥厚大鼠作為研究對象，觀察新型他汀類藥物—瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的療效，以及對心肌肥厚可能的機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

8周齡SPF級別的健康雄性Wistar大鼠40只（有北京華阜康生物科技股份有限公司提供）平均體重為（397.26±19.63）g，隨機分為瑞舒伐他汀灌胃組（觀察組）20只，生理鹽水灌胃組（對照組），分籠飼養于清潔級動物實驗室內。

1.2 模型制備

具體模型制備方法參照范芳芳等[5]人的模型制備方法，首先需要造成大鼠出現腹主動脈縮窄，將1%戊巴比妥鈉注射進入大鼠的腹腔進行麻醉，含量為40 mg/kg，在麻醉狀態下將大鼠的腹主動脈進行分離，之后再（在）大鼠的雙腎動脈的上方約0.5 cm處對腹主動脈進行環形結扎，在達到將腹主動脈縮窄到原來的1/2后結束，術后連續3 d20萬單位青霉素腹腔內注射。在手術進行之后的8周，對大鼠進行隨機分組，按照隨機數字法的結果，將大鼠分為觀察組（20只）和對照組（20只），經過統計學分析，觀察組和對照組的大鼠體重之間的差異無統計學意義（P>0.05），說明觀察組和對照組的大鼠具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組：該組的20只大鼠采用的是瑞舒伐他汀灌胃，每只動物注射10 mg/kg的瑞舒伐他汀，灌胃1次/d，連續灌胃12周。

對照組：該組的20只大鼠采用的是生理鹽水灌胃，每只動物注射10 mg/kg的生理鹽水，每天灌胃一次，連續灌胃12周。

1.4 血清MMP的測定

在治療12周后，對大鼠的血清進行抽取，所用試劑盒購自上海森雄科技公司，運用雙抗體夾心ELISA法進行檢測。

1.5 心肌肥厚大鼠標本的留取

在進行12周的治療之后，將大鼠的心臟進行切出，然后將大鼠的心房進行切出，之后對整個心臟的重量、左心室和右心室的重量分別進行測量。

1.6 觀察指標

對觀察組和對照組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量、心臟的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量進行觀察。

1.7 統計方法

選取的統計學分析軟件為SPSS 13.0，數據以平均數±標準差（x±s）表示，計量資料的組間比較采用的是t檢驗，計數資料采取χ2檢驗。

2 結果

2.1 觀察組與對照組在治療之后對于心肌肥厚改善的影響效果之間的比較

在該組研究中，研究發現觀察組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量和心臟的重量均低于對照組的患者（P<0.05）。

3 討論

心肌肥厚是臨床上影響患者健康以及生活質量的重要心血管疾病之一，在心肌肥厚患者當中，發生心力衰竭，心律失常和心肌缺血的概率是正常人群的6～9倍，心肌肥厚的發病可能是心肌的細胞受到一系列信號刺激，激起細胞內一系列的細胞信號通路發生改變所導致的，該信號通路的改變造成細胞內的基因異常激活，造成心肌間質細胞的異常增殖和吸精細胞外基質出現異常重建等因素造成的，因此如何在心肌肥厚發病的分子機制進行研究以及在此基礎上對心肌肥厚進行治療可能是心肌肥厚治療突破的關鍵，雖然現在臨床上針對心肌肥厚的治療多種多樣，包括手術治療、生物治療、介入治療等等，但是藥物治療仍然是心肌肥厚的主流治療方式，諸如鈣離子通道拮抗劑、利尿劑等在心肌肥厚的治療當中被廣泛使用[6]。

隨著近些年來人們對于心肌肥厚治療認識的深入以及藥物運用經驗的不斷積累，他汀類藥物治療心肌肥厚的效用逐漸受到人們的重視。他汀類藥物本質是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，在降低血脂方面具有十分重要的作用，雖然他汀類藥物在治療心肌肥厚方面具有一定效果，但是其具體機制目前還不完全清楚[9]。梁偉等[10]在研究中發現他汀類藥物能夠顯著降低冠心病患者的MMP-2和MMP-9。在該組研究中，研究發現瑞舒伐他汀能夠顯著降低心肌肥厚大鼠的MMP-2，MMP-3和MMP-9，及心肌肥厚大鼠的體重、心室重量、左心室重量和右心室重量，說明瑞舒伐他汀確實能有效的改善心肌肥厚的癥狀，具體的相關機制還需進一步研究。

[參考文獻]

[1] 李世軍，付治卿，郭園園，等.高血壓心肌肥厚患者心臟交感神經分布與勿動蛋白A表達變化的關系[J].中華老年心腦血管病雜志，2012， 14（2）：162-165.

[2] 李閃，朱建華.他汀類藥物在心肌肥厚治療中的作用[J].中華心血管病雜志，2004，32（4）：372-374.

[3] 盧新政，楊曉慧，葉家欣，等.Calsarcin-1在心肌肥厚過程中的表達變化及替米沙坦對其的影響[J].中國藥理學通報，2012，28（9）：1253-1256.

[4] 吳建慧，張維文，張貴平，等. 辛伐他汀對腎性高血壓大鼠血壓和心肌肥厚的影響[J].廣州醫學院學報，2011，39（4）：25-43.

[5] 范芳芳，田秀青，徐雪，等. 他克莫司對大鼠心肌肥厚及TOLL受體4的影響[J].中國藥理學通報，2013，29（7）：1004-1007.

[6] 張淑華，葛郁芝. 降壓藥物治療心肌肥厚的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21（5）：1769-1773.

[7] 譚 曉，衛慧，王迪斌，等. 免疫反應及他汀類藥物在大鼠心肌肥厚中的作用[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（23）：1-5.

[8] 王淑敏. 辛伐他汀對高血壓患者心肌肥厚和左室舒張功能的影響[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2010，18（12）：1812-1813.

[9] 方偉進，李瑞芳，曹珊珊，等. 阿托伐他汀對腎性高血壓大鼠心肌肥厚及活性氧信號通路的影響[J].中華高血壓雜志，2012，20（11）：1071-1075.

[10] 梁偉，楊暉，吳春芳，等. 不同調脂方案對冠心病患者基質金屬蛋白酶的影響[J].中華心血管病雜志，2009，37（5）：417-421.

（收稿日期：2014-03-15）endprint

[摘要] 目的 分析瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的療效以及相關機制。方法 隨機將心肌肥厚大鼠分為兩組，分別注射瑞舒伐他汀和生理鹽水，對兩組大鼠的大鼠體重、左心室重量、右心室重量、心臟的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量進行觀察。結果 觀察組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量和心臟的重量均低于對照組的患者；觀察組的MMP-2，MMP-3和MMP-9含量均低于對照組的患者（P<0.05）。結論 瑞舒伐他汀可以通過抑制MMP活性逆轉心肌肥厚。

[關鍵詞] 心肌肥厚；大鼠；瑞舒伐他汀；金屬蛋白酶（MMPs）

[中圖分類號] R965 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（b）-0127-02

心肌肥厚是先天性心臟病、高血壓、心肌梗死、心臟瓣膜病等多種心血管疾病的共同病理過程，也是心律失常、心源性猝死的獨立危險因素[1-3]，因此防治心肌肥厚對于改善患者的生活質量和各種心血管疾病的預后具有十分重要的意義。他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶抑制劑其調脂的作用明顯，可明顯降低心血管事件的發生率。近些年來，隨著人們對于他汀類藥物研究的深入，發現他汀類藥物具有抗心肌纖維化以及改善心臟功能的作用[4]，但是目前對于他汀類藥物在抗心肌肥厚當中的具體機制還不完全清楚，該研究于2012年3月—11月期間選取心肌肥厚大鼠作為研究對象，觀察新型他汀類藥物—瑞舒伐他汀對于心肌肥厚大鼠的療效，以及對心肌肥厚可能的機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

8周齡SPF級別的健康雄性Wistar大鼠40只（有北京華阜康生物科技股份有限公司提供）平均體重為（397.26±19.63）g，隨機分為瑞舒伐他汀灌胃組（觀察組）20只，生理鹽水灌胃組（對照組），分籠飼養于清潔級動物實驗室內。

1.2 模型制備

具體模型制備方法參照范芳芳等[5]人的模型制備方法，首先需要造成大鼠出現腹主動脈縮窄，將1%戊巴比妥鈉注射進入大鼠的腹腔進行麻醉，含量為40 mg/kg，在麻醉狀態下將大鼠的腹主動脈進行分離，之后再（在）大鼠的雙腎動脈的上方約0.5 cm處對腹主動脈進行環形結扎，在達到將腹主動脈縮窄到原來的1/2后結束，術后連續3 d20萬單位青霉素腹腔內注射。在手術進行之后的8周，對大鼠進行隨機分組，按照隨機數字法的結果，將大鼠分為觀察組（20只）和對照組（20只），經過統計學分析，觀察組和對照組的大鼠體重之間的差異無統計學意義（P>0.05），說明觀察組和對照組的大鼠具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組：該組的20只大鼠采用的是瑞舒伐他汀灌胃，每只動物注射10 mg/kg的瑞舒伐他汀，灌胃1次/d，連續灌胃12周。

對照組：該組的20只大鼠采用的是生理鹽水灌胃，每只動物注射10 mg/kg的生理鹽水，每天灌胃一次，連續灌胃12周。

1.4 血清MMP的測定

在治療12周后，對大鼠的血清進行抽取，所用試劑盒購自上海森雄科技公司，運用雙抗體夾心ELISA法進行檢測。

1.5 心肌肥厚大鼠標本的留取

在進行12周的治療之后，將大鼠的心臟進行切出，然后將大鼠的心房進行切出，之后對整個心臟的重量、左心室和右心室的重量分別進行測量。

1.6 觀察指標

對觀察組和對照組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量、心臟的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量進行觀察。

1.7 統計方法

選取的統計學分析軟件為SPSS 13.0，數據以平均數±標準差（x±s）表示，計量資料的組間比較采用的是t檢驗，計數資料采取χ2檢驗。

2 結果

2.1 觀察組與對照組在治療之后對于心肌肥厚改善的影響效果之間的比較

在該組研究中，研究發現觀察組的大鼠體重、左心室重量、右心室重量和心臟的重量均低于對照組的患者（P<0.05）。

3 討論

心肌肥厚是臨床上影響患者健康以及生活質量的重要心血管疾病之一，在心肌肥厚患者當中，發生心力衰竭，心律失常和心肌缺血的概率是正常人群的6～9倍，心肌肥厚的發病可能是心肌的細胞受到一系列信號刺激，激起細胞內一系列的細胞信號通路發生改變所導致的，該信號通路的改變造成細胞內的基因異常激活，造成心肌間質細胞的異常增殖和吸精細胞外基質出現異常重建等因素造成的，因此如何在心肌肥厚發病的分子機制進行研究以及在此基礎上對心肌肥厚進行治療可能是心肌肥厚治療突破的關鍵，雖然現在臨床上針對心肌肥厚的治療多種多樣，包括手術治療、生物治療、介入治療等等，但是藥物治療仍然是心肌肥厚的主流治療方式，諸如鈣離子通道拮抗劑、利尿劑等在心肌肥厚的治療當中被廣泛使用[6]。

隨著近些年來人們對于心肌肥厚治療認識的深入以及藥物運用經驗的不斷積累，他汀類藥物治療心肌肥厚的效用逐漸受到人們的重視。他汀類藥物本質是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，在降低血脂方面具有十分重要的作用，雖然他汀類藥物在治療心肌肥厚方面具有一定效果，但是其具體機制目前還不完全清楚[9]。梁偉等[10]在研究中發現他汀類藥物能夠顯著降低冠心病患者的MMP-2和MMP-9。在該組研究中，研究發現瑞舒伐他汀能夠顯著降低心肌肥厚大鼠的MMP-2，MMP-3和MMP-9，及心肌肥厚大鼠的體重、心室重量、左心室重量和右心室重量，說明瑞舒伐他汀確實能有效的改善心肌肥厚的癥狀，具體的相關機制還需進一步研究。

[參考文獻]

[1] 李世軍，付治卿，郭園園，等.高血壓心肌肥厚患者心臟交感神經分布與勿動蛋白A表達變化的關系[J].中華老年心腦血管病雜志，2012， 14（2）：162-165.

[2] 李閃，朱建華.他汀類藥物在心肌肥厚治療中的作用[J].中華心血管病雜志，2004，32（4）：372-374.

[3] 盧新政，楊曉慧，葉家欣，等.Calsarcin-1在心肌肥厚過程中的表達變化及替米沙坦對其的影響[J].中國藥理學通報，2012，28（9）：1253-1256.

[4] 吳建慧，張維文，張貴平，等. 辛伐他汀對腎性高血壓大鼠血壓和心肌肥厚的影響[J].廣州醫學院學報，2011，39（4）：25-43.

[5] 范芳芳，田秀青，徐雪，等. 他克莫司對大鼠心肌肥厚及TOLL受體4的影響[J].中國藥理學通報，2013，29（7）：1004-1007.

[6] 張淑華，葛郁芝. 降壓藥物治療心肌肥厚的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21（5）：1769-1773.

[7] 譚 曉，衛慧，王迪斌，等. 免疫反應及他汀類藥物在大鼠心肌肥厚中的作用[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（23）：1-5.

[8] 王淑敏. 辛伐他汀對高血壓患者心肌肥厚和左室舒張功能的影響[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2010，18（12）：1812-1813.

[9] 方偉進，李瑞芳，曹珊珊，等. 阿托伐他汀對腎性高血壓大鼠心肌肥厚及活性氧信號通路的影響[J].中華高血壓雜志，2012，20（11）：1071-1075.

[10] 梁偉，楊暉，吳春芳，等. 不同調脂方案對冠心病患者基質金屬蛋白酶的影響[J].中華心血管病雜志，2009，37（5）：417-421.

（收稿日期：2014-03-15）endprint