慢性腎臟病—礦物質和骨代謝異常治療進展

張斌

[摘要] 該文主要介紹了慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常的定義和分類。重點闡述了繼發性甲狀旁腺功能亢進和低轉運骨病的發病機制及治療。繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療主要根據指南推薦的靶目標值，控制高磷血癥，包括通過限制飲食中磷的攝入，使用磷結合劑（包括應用含鋁、含鈣磷結合劑及新型制劑司維拉姆和碳酸鑭），增加透析清除來降低血磷。應用活性維生素D和鈣受體激動劑，對藥物治療效果不佳的可行手術治療或無水酒精和活性維生素D注射。低轉運骨病包括骨軟化和無動力骨病。其發生主要是由于含鈣磷結合劑、骨化三醇的過度使用或者用高鈣透析液透析過度抑制PTH。因此，在治療繼發性甲旁亢的過程中，應避免治療過度，導致低轉運骨病，尤其是無動力骨病的發生。總之，只有使骨轉運水平維持在恰當的范圍，才能避免或減少礦物質和骨代謝異常的發生，才能提高慢性腎臟病病人的生活質量，改善其長期預后。

[關鍵詞] 腎性骨?。焕^發性甲狀旁腺功能亢進；磷結合劑；慢性腎衰竭；血管鈣化

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（a）-0194-03

腎臟對維持體內鈣磷代謝平衡起重要作用，隨著腎功能的減退，人體會出現各種礦物質和骨代謝異常，引起腎性骨病、血管鈣化和心血管不良事件增加等，降低慢性腎臟病病人的生活質量，增加其死亡率。

1 概述

慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）定義為：慢性腎臟病導致的一系列礦物質和骨代謝異常，具有以下一項或多項表現：鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）和維生素D代謝異常；骨的轉化、礦化、容量、線性生長或強度異常；血管或軟組織的異位鈣化[1]。而腎性骨病或腎性骨營養不良（renal osteodystrophy，ROD）最早在1943年被我國學者所命名，特指慢性腎臟病相關的骨形態學異常。顯然，慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常的概念較腎性骨病更寬泛。

根據骨的轉運狀態，腎性骨病分為三類： 高轉運骨病，表現為繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism）；低轉運骨病，包括骨軟化（osteomalacia，OM）和無動力骨?。╝dynamic bone disease ，ABD） ；混合性骨病，同時具有高轉運和低轉運骨病的特點。

2 繼發性甲狀旁腺功能亢進的發病機制

隨著腎功能減退，腎臟1-α羥化酶活性降低，肝臟來源的25-羥維生素D 不能有效羥化轉化為活性維生素D（1，25-二羥維生素D，即骨化三醇）。骨化三醇合成減少，導致胃腸道鈣磷吸收減少，血鈣降低。低鈣通過甲狀旁腺細胞表面的鈣受體（CaR）刺激甲狀旁腺細胞合成和分泌PTH。血鈣降低數分鐘之內即可見到PTH釋放增加，如果血鈣濃度持續降低數周或數月，甲狀旁腺細胞就會發生代償性增生。骨化三醇抑制PTH的合成和分泌，但甲狀旁腺細胞存在活性維生素D受體（VDR）密度下調，對骨化三醇的作用存在抵抗，也是刺激PTH分泌的另一重要因素[2]。PTH分泌增加刺激骨骼鈣磷釋放，促進腎小管鈣的重吸收，而抑制磷的重吸收，從而升高血鈣，降低血磷。PTH還增加腎臟1-α羥化酶表達，促進骨化三醇合成。

在腎小球濾過率（GFR）高于30 mL/min時，由于PTH升高，減少近端腎小管對磷的重吸收，增加尿磷的排泄，血磷仍能維持在正常范圍或輕度高于正常水平。當GFR進一步下降時，血磷開始升高，導致高磷血癥。高磷抑制骨化三醇的生成，減少腸道鈣的吸收，降低血鈣，PTH分泌增加。長期高磷會導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，軟組織和血管鈣化，心血管事件增加。有研究顯示，高磷血癥是慢性腎臟病病人心血管死亡的獨立危險因素[3]。最近發現的調磷因子，成纖維細胞生長因子-23（FGF-23），在腎功能減退的早期即可見其升高，可增加腎臟磷的排泄，減少骨化三醇的產生，在調節磷代謝平衡方面也發揮重要作用[4]。

上述因素的長期作用，初期會刺激甲狀旁腺細彌漫性增生（diffuse hyperplasia）。其中一些細胞，特別是 VDR和CaR表達減少的細胞，增生更明顯，會逐漸被包裹，形成結節，表現為結節性增生（nodular hyperplasia）[5]。結節性增生組織類似腫瘤，對藥物治療抵抗，此時可用超聲進行診斷，體積超過0.5 cm3 或直徑達到1cm有較大診斷價值。

3 低轉運骨病的發病機制

組織學改變表現為成骨細胞和破骨細胞數量減少和活性降低，骨轉運和骨重塑降低。包括骨軟化和無動力骨病。

骨軟化表現為非礦化的骨基質沉積，主要見于鋁中毒。由于長期使用含鋁磷結合劑或透析液鋁濃度超標，造成鋁在體內蓄積。

無動力骨病在過去的幾十年中，發生率大大增加，表現為骨形成率正常或降低，缺乏類骨質，沒有鋁沉積。主要是由于近年來含鈣磷結合劑，骨化三醇的過度使用或者用高鈣透析液透析過度抑制PTH，表現為PTH水平正常或降低，有時可見高鈣血癥。常見于老年人、腹膜透析和糖尿病病人。ABD會增加病人椎骨和臀部骨折的風險，增加心血管事件發生率。慢性腎臟病病人，保持正常水平的骨轉運PTH須在正常水平的2～4倍。這是由于骨骼對PTH的作用存在抵抗，表現為： PTH升高血鈣的作用較正常人減弱，正常水平的PTH骨轉運降低。換句話說，如果過度抑制PTH會降低骨轉運，導致ABD的發生。

4 繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療

4.1 礦物質代謝治療靶目標值

K/DOQI指南推薦的治療目標為：血鈣8.4～9.5 mg/dL（2.10～2.37 mmol/L），血磷 3.5～5.5 mg/dL（1.13～1.78 mmol/L），鈣磷乘積<55 mg2/dL2（< 4.4 mmol2/L2），血iPTH在終末期腎病控制在150～300 pg/mL。endprint

4.2 高磷血癥的治療

4.2.1 限制飲食中磷的攝入 為了避免營養不良，指南推薦透析病人蛋白攝入應達到1.2 g/（kg·d）， 大約每天攝入800～1 000 mg的磷。如果病人同時服用骨化三醇，腸道磷的吸收會增加。并且考慮到病人依從性較差，因此，從飲食上限制磷的攝入不容易實現。大部分病人需要口服磷結合劑來降低血磷。

4.2.2 使用磷結合劑 ①含鋁磷結合劑。上世紀70年代被用來做磷結合劑。鋁制劑雖然有效，價格低廉，但長期服用，再加上如果透析液中鋁含量超標，會造成鋁在體內蓄積，導致透析相關性腦病、小細胞性貧血、低轉運骨病（骨軟化）和肌無力等，而限制了其臨床應用。目前，含鋁磷結合劑僅在其他藥物治療效果不佳時，才可短期使用。②含鈣磷結合劑。 80年代碳酸鈣（含元素鈣40%）和醋酸鈣（含元素鈣25%）進入臨床，雖然磷結合能力低，但因其價格便宜，而被廣泛應用。碳酸鈣只在酸性環境下溶解，但在PH>5時才有磷結合能力，在合并使用抑酸劑時會減少其吸收。而醋酸鈣對食物中的磷有更高的結合能力，溶解性更強，對pH環境要求不高。吸收相同劑量的鈣，醋酸鈣結合磷的量大約是碳酸鈣的2倍。這主要歸功于醋酸鈣在酸堿條件下的溶解性。為達到最好的降磷效果，鈣劑最好在餐時服用，與飯一起嚼服，可較好吸收食物中的磷，而鈣吸收較少。但如果病人存在低鈣血癥，則最好應在飯后2 h服用以此來增加鈣的吸收。

然而，含鈣磷結合劑長期服用會增加高鈣血癥的發生率，增加冠脈、心瓣膜、軟組織等的鈣化，使病人的心血管死亡率增加。更為嚴重的是，特別是在和骨化三醇同時服用時，或者應用高鈣透析液透析時，會過度抑制PTH，導致ABD的發生[6]。發生ABD時，由于對外源鈣的緩沖能力減弱，會增加軟組織和血管鈣化的幾率。因此，指南推薦每日元素鈣的攝入應<2 000 mg，并且在下列情況下不應使用鈣劑：高鈣血癥，連續兩次測量PTH降低，血管或軟組織鈣化。為此，人們又開發了不含鈣不含鋁的磷結合劑，被美國FDA批準上市的有司維拉姆和碳酸鑭。③司維拉姆。司維拉姆（sevelamer hydrochloride）是不含鈣和金屬的不被胃腸道吸收的多聚體，與含鈣磷結合劑相比，可降低高鈣血癥的發生率，減輕冠脈和主動脈鈣化的進展，改善病人的長期預后[7]。因此，服用司維拉姆時，可允許使用更高劑量的骨化三醇來控制繼發性甲旁亢。除了降磷作用之外，司維拉姆還能結合腸道膽酸，抑制其重吸收，降低LDL，升高HDL，降低炎癥因子，改善內皮功能，抑制氧化應激，清除毒素，阻止粥樣硬化的進展。④碳酸鑭。碳酸鑭（lanthanum carbonate）口服極少吸收，主要通過膽道排泄，對骨、肝臟和大腦沒有毒性。除了降磷之外，不升高血鈣和過度抑制PTH。關于其長期服用是否會在體內蓄積，對人體造成危害，還需要進一步的研究[8]。

4.2.3 增加透析清除 不同的透析模式磷的清除率不同。普通血液透析僅能清除磷大約900 mg，血液透析濾過能增加到 1 030～1 700 mg。有試驗顯示在血液透析開始后2 h，血磷濃度幾乎降至透析前的一半，再透析下降不明顯，透析結束后血磷會迅速反彈。每日透析，如短時高效透析和夜間透析雖能有效降低血磷，但由于經濟原因而不能普遍開展。

4.3 活性維生素D

骨化三醇（calcitriol）減少PTH合成和分泌，抑制甲狀旁腺細胞增生。在應用之前，應控制血鈣磷水平在正常范圍。因其能升高血鈣、血磷，增加異位鈣化的發生。為克服這些不良后果，近年來，新的維生素D類似物進入臨床。如帕立骨化醇（paricalcitol），度骨化醇（doxercalciferol），馬沙骨化醇（maxacalcitol），氟骨三醇（falecalcitriol）等。Teng M等的研究顯示，Paricalcitol較 calcitriol 更有效，升高鈣磷的幾率更低，不良反應作用更少，病死率更低[9]。另外，維生素D類似物可直接作用于心血管系統，降低心血管事件的發生，改善預后，這種作用獨立于其對鈣磷和PTH的作用之外。

4.4 鈣受體激動劑

西那卡塞（cinacalcet）模仿細胞外鈣離子對甲狀旁腺細胞的作用，增加CaR的敏感性，降低PTH的同時降低血鈣、血磷和鈣磷乘積，抑制或減緩甲狀旁腺增生[10]。和活性維生素D等其他治療藥物合用可更有效的降低PTH，增加效用的同時，減少不良反應。服用時需監測血鈣水平，因其有導致低鈣的危險。低鈣發生時，需補充鈣劑，增加維生素D劑量，減少或停用西那卡塞。

4.5 手術治療

藥物治療效果不佳，伴有高鈣磷血癥，異位鈣化，特別是有甲狀旁腺結節性增生時，須行手術治療。常用手術方式為甲狀旁腺全切加前臂移植術。所有4個腺體被切除，從最小腺體取下的組織被移植到前臂。手術療效肯定，復發率低[11]。

4.6 無水酒精或活性維生素D注射

可引起甲狀旁腺細胞進行性凋亡，抑制甲狀旁腺增生，起到治療作用。由于只對結節性增生的腺體進行注射，彌漫性增生的腺體仍需要藥物治療。注射治療存在復發率高的問題，限制了其廣泛應用[12]。

5 低轉運骨病的治療

5.1 骨軟化

避免使用含鋁磷結合劑，監測透析液中鋁含量，預防鋁中毒。如果鋁中毒已發生，可用去鐵敏（DFO）治療，去鐵敏能與組織中聚積的鋁結合，形成可溶性復合物，經腎臟或透析清除。

5.2 無動力骨病

為避免過度抑制PTH，應維持PTH在正常水平的2～4倍。在PTH低于150 pg/mL或血鈣高于10 mg/dL時，活性維生素D應減量或停用。發生高鈣血癥時，應避免使用含鈣磷結合劑，可使用不含鈣磷結合劑，如司維拉姆或碳酸鑭。應用低鈣透析液透析等。

6 結語

慢性腎臟病會出現各種礦物質和骨代謝異常，導致腎性骨病、血管鈣化和心血管不良事件增加等，影響病人的長期預后。通過降磷，應用活性維生素D、西那卡塞等治療可有效控制繼發性甲狀旁腺功能亢進的發生，但在治療過程中，應避免治療過度，導致低轉運骨病，尤其是無動力骨病的發生。endprint

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（收稿日期：2014-02-26）endprint