偏頭痛與腦白質(zhì)損害的相關(guān)性研究

吳 靜， 陳吉相

偏頭痛(migraine)是一種反復(fù)發(fā)作的頭痛伴自主神經(jīng)功能障礙為主要臨床特征的慢性神經(jīng)血管功能障礙性疾病。在我國人群患病率為5%～10%，多在青春期發(fā)病，男女患者比例為1～2:3［1，2］。在臨床工作當(dāng)中，我們常常可以發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中有些患者并無腦血管病的危險因素，如高血壓病、糖尿病、心房纖顫、高血脂等，但是在其頭部核磁共振檢查上卻發(fā)現(xiàn)有腦白質(zhì)損害的影像學(xué)改變。1991年Igarashi曾報道提示偏頭痛與腦白質(zhì)損害之間存在某些聯(lián)系［3］，2004年 Swartz等的 meta分析中也指出偏頭痛患者形成腦白質(zhì)損害的風(fēng)險是對照組的四倍，并且先兆偏頭痛患者較無先兆偏頭痛患者有更高的腦白質(zhì)損害發(fā)生率［4］。基于此，本文將進(jìn)一步探討偏頭痛與腦白質(zhì)損害之間的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 對象 武漢協(xié)和醫(yī)院2009年1月～2012年1月在神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的偏頭痛患者，依據(jù)國際頭痛協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選［5］，采用隨機(jī)數(shù)表法，隨機(jī)選出有先兆或無先兆偏頭痛的病例。對所有偏頭痛患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，包括發(fā)病年齡，病程時間，每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)，有無先兆發(fā)生等，并進(jìn)行嚴(yán)格的體格檢查。選取58例健康受試者為對照組，同樣也進(jìn)行詳細(xì)的病史采集和體格檢查，并依據(jù)年齡和性別與實驗組患者配對。此次病例組一共收集60例偏頭痛患者，45例女性，15例男性，年齡為20～48歲。收集沒有偏頭痛和頭痛病史的58例對照組，43例女性和15例男性，年齡為20～48歲，他們?nèi)縼碜杂诔Ｒ?guī)體檢患者。

所有納入標(biāo)準(zhǔn)的對象須排除以下情況(1)既往有短暫性腦缺血發(fā)作，腦血管疾病。(2)系統(tǒng)性血管炎，自身免疫系統(tǒng)性疾病。(3)多發(fā)性硬化者。(4)腦血管病的常見危險因素如高血壓病、糖尿病、高血脂、心房纖顫者。(5)腫瘤性疾病。(6)感染性疾病如HIV病毒感染。(7)血液系統(tǒng)性疾病者。所有患者均進(jìn)行了臨床和神經(jīng)系統(tǒng)檢查的評估。

1.2 一般資料 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例偏頭痛患者，45例女性，15例男性，年齡為20～48歲，平均年齡36.4±8.3歲。其中有先兆表現(xiàn)的為27例，無先兆表現(xiàn)的為33例，偏頭痛組腦白質(zhì)損害(White matter lesions，WMLs)為16例，女性占12例，男性占4例。其中先兆表現(xiàn)中占11例，無先兆表現(xiàn)中占5例。偏頭痛組無腦白質(zhì)損害為44例，其中先兆表現(xiàn)中占16例，無先兆表現(xiàn)中占28例。偏頭痛患者中有吸煙人數(shù)為7例，飲酒人數(shù)為13例。飲酒，吸煙人數(shù)只統(tǒng)計人數(shù)，不計性別。

對照組為58例健康受試者，男性15例，女性43例，平均年齡35.7±8.1歲。對照組腦白質(zhì)損害為5例，女性占4例，男性占1例。對照組中有吸煙的人數(shù)為9例，飲酒人數(shù)為15例。飲酒，吸煙人數(shù)只統(tǒng)計人數(shù)，不計性別。

1.3 方法 對所有入選患者及對照組均進(jìn)行頭部核磁共振影像學(xué)檢查，檢查儀器為武漢市協(xié)和醫(yī)院核磁共振室西門子1.5T，3.0T超導(dǎo)型MR成像儀。分別給予3個不同脈沖序列的頭部掃描，T1加權(quán)，T2加權(quán)，和FLAIR序列掃描。另外偏頭痛患者進(jìn)行了核磁共振血管成像(MRA)檢查。神經(jīng)影像學(xué)專家對檢查結(jié)果給以評價和報告，他們對于該項研究并不知情。腦白質(zhì)損害在T2加權(quán)序列和FLAIR序列上呈高信號改變，在T1加權(quán)序列上呈等信號或低信號改變。所有出現(xiàn)腦白質(zhì)損害的患者，其白質(zhì)損害的數(shù)目，大小，及分布位置將被完整記錄，偏頭痛患者頭部MRA結(jié)果也被記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件和Excel軟件對病例組和對照組所有有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。各組間采用χ2檢驗和獨(dú)立樣本t檢驗。以P值≤0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦白質(zhì)病變的發(fā)生率 偏頭痛組腦白質(zhì)損害為16例，對照組腦白質(zhì)損害為5例，為了比較它們腦白質(zhì)損害發(fā)生的概率，現(xiàn)將研究結(jié)果列表如下。為了研究結(jié)果更加準(zhǔn)確，考慮是否有吸煙和飲酒這兩種生活習(xí)慣對大腦白質(zhì)的影響，也分別計算兩組中各自所占概率，比較是否有統(tǒng)計學(xué)差異。

偏頭痛組與對照組在年齡，性別，吸煙，飲酒這4 個方面的 P 值分別為 0.672、0.914、0.541、0.592，均大于0.05，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)，因而說明這4項因素在兩組無較大差異。偏頭痛組腦白質(zhì)損害的發(fā)生率為16/60，對照組腦白質(zhì)的發(fā)生率為5/58，依據(jù) χ2檢驗，P=0.01 ＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為偏頭痛患者較對照組有更高發(fā)生腦白質(zhì)損害的風(fēng)險。國外也有報道指出偏頭痛患者較普通大眾有更高腦白質(zhì)損害幾率的發(fā)生［6～11］。Swarts和Kern通過對以往7項有關(guān)偏頭痛患者頭部影像學(xué)出現(xiàn)白質(zhì)損害改變的研究進(jìn)行了Meta分析，也進(jìn)一步證實了偏頭痛同腦白質(zhì)損害有密切的聯(lián)系［4］。

60例偏頭痛患者有16例出現(xiàn)腦白質(zhì)的損害，其中這16例患者頭部MRA檢查13例為正常，1例為右側(cè)大腦中動脈第一分支稍細(xì)，1例為輕度動脈硬化，另一例為基底動脈稍迂曲。偏頭痛患者腦白質(zhì)損害的圖像見圖1。

2.2 偏頭痛患者有無先兆與腦白質(zhì)病變的關(guān)系 國外研究對有先兆偏頭痛患者同無先兆偏頭痛患者發(fā)生腦白質(zhì)損害的數(shù)目和嚴(yán)重程度存在爭議，有研究指出兩者之間無太大差異［12］然而也有學(xué)者認(rèn)為兩者之間有關(guān)系［13～15］。本項研究中有先兆的患者腦白質(zhì)損害為11/27，無先兆的患者腦白質(zhì)損害為5/33，依據(jù) χ2檢驗，P=0.026 ＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)，這說明有先兆偏頭痛患者發(fā)生白質(zhì)病變的比例較高。

2.3 偏頭痛發(fā)作頻率與腦白質(zhì)病變的關(guān)系如表3所示:(1)偏頭痛中有腦白質(zhì)損害患者每月頭痛發(fā)作次數(shù)與無腦白質(zhì)損害患者頭痛發(fā)作次數(shù)相比，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)有意義。(2)當(dāng)分組進(jìn)行比較時可以看見:有先兆有腦白質(zhì)損害者每月頭痛發(fā)作次數(shù)高于有先兆無腦白質(zhì)損害者，但P=0.055，并無統(tǒng)計學(xué)意義。無先兆有腦白質(zhì)損害者每月頭痛發(fā)作次數(shù)大于無先兆無腦白質(zhì)損害者，其P=0.001。當(dāng)然由于此次所選樣本量偏小，故上述分類中兩者之間頭痛發(fā)作次數(shù)均值大小的比較還需要更大樣本量進(jìn)一步研究證實和完善，但是Anita-Trauninger.Eszter Leel-Ossy等曾在研究中也有過類似結(jié)論［16］。

2.4 偏頭痛每月發(fā)作次數(shù)與腦白質(zhì)損害的關(guān)系 對有腦白質(zhì)損害的偏頭痛患者依照偏頭痛每月發(fā)作次數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分類統(tǒng)計。每月發(fā)作0～2次為1組，3～4次為2組，大于等于5次為3組，其中有腦白質(zhì)損害的偏頭痛人數(shù)分別是2例、9例、5例，分別計算它們各自所占的比例為8.7%、30%、8.7%。據(jù)表4可以看出，將偏頭痛每月發(fā)作次數(shù)同腦白質(zhì)損害相互關(guān)聯(lián)時，我們可以得出結(jié)論:隨著每月頭痛發(fā)作次數(shù)的增加，有腦白質(zhì)損害的偏頭痛患者相對人數(shù)也會增加。這符合Eren Gozke等人指出的隨著每月頭痛次數(shù)的增加，有腦白質(zhì)損害的患者數(shù)目也隨之增加的結(jié)論［17］。

2.5 偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的部位及數(shù)目通過對影像學(xué)資料的觀察分析，偏頭痛患者腦白質(zhì)的損害既可以單發(fā)也可以多發(fā)，病灶部位不定。對60例患者中16例有腦白質(zhì)損害的患者分別進(jìn)行病灶部位統(tǒng)計，計算出不同部位的累計數(shù)目，得出的結(jié)果見圖2，可以看出偏頭痛患者腦白質(zhì)損害常見部位為額葉、頂葉和基底節(jié)區(qū)。當(dāng)然這項結(jié)論因為樣本量較少，需要更大樣本的進(jìn)一步支持。國外一項定量研究指出:偏頭痛患者白質(zhì)損害的部位同病程的年限、疾病發(fā)作的頻率有關(guān)，這些好發(fā)部位為額葉、邊緣系統(tǒng)、頂葉、基底節(jié)、腦干和小腦［13］。

表2 有先兆偏頭痛同無先兆偏頭痛腦白質(zhì)損害資料

表3 偏頭痛組不同類別間每月頭痛發(fā)作次數(shù)均值比較

表4 偏頭痛每月發(fā)作次數(shù)與腦白質(zhì)損害的關(guān)系

表1 偏頭痛組與對照組有無腦白質(zhì)損害臨床資料

圖1 偏頭疼患者白質(zhì)病變

圖2 偏頭痛白質(zhì)損害分布部位統(tǒng)計圖

3 討論

通過本次統(tǒng)計分析研究，證實偏頭痛患者腦白質(zhì)損害的發(fā)生率高于正常人群。因為我們在分組時，已經(jīng)將能導(dǎo)致大腦白質(zhì)損害或變化的疾病被排除在外，例如常見的高血壓病、心房纖顫、糖尿病、高血脂、自身免疫系統(tǒng)性疾病等，而且可能會對實驗數(shù)據(jù)有影響的因素如年齡，性別，我們也予以匹配研究，故偏頭痛作為單一因素對白質(zhì)損害產(chǎn)生影響，結(jié)論科學(xué)有效。在本項研究中偏頭痛患者腦白質(zhì)損害的發(fā)生率為26.67%，同既往的研究結(jié)果也基本是一致的［10，12，17］。同時，我們還發(fā)現(xiàn)有先兆偏頭痛的白質(zhì)損害發(fā)生率高于無先兆者，腦白質(zhì)損害隨頭痛發(fā)作次數(shù)而增加，并統(tǒng)計了常見的白質(zhì)損害部位。

偏頭痛組16例出現(xiàn)腦白質(zhì)損害，這16例患者頭部MRA檢查13例為正常，1例為右側(cè)大腦中動脈第一分支稍細(xì)，1例為輕度動脈硬化，另1例為基底動脈稍迂曲。為什么在血管狀態(tài)基本較好的情況下偏頭痛患者會出現(xiàn)大腦白質(zhì)損害這種變化呢?多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:雖然腦白質(zhì)損害的原因和詳細(xì)機(jī)制因缺乏嚴(yán)格數(shù)據(jù)支持的病理生理聯(lián)系而存在爭議，但是腦白質(zhì)損害是腦缺血性損傷的表現(xiàn)的觀念被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。腦白質(zhì)損害可能是病灶局部低灌注導(dǎo)致的結(jié)果，它們主要引起腔隙性梗死病灶的形成或者髓鞘的脫失變化。并且曾有相關(guān)研究指出偏頭痛是亞臨床腦損害的獨(dú)立危險因素［18］。

偏頭痛引起大腦局部缺血低灌注的機(jī)制尚不十分清楚，但是偏頭痛的發(fā)作是以血管的收縮和擴(kuò)展性的血量減少(spreading oligemia)為特點的［12，19］。皮質(zhì)擴(kuò)散抑制(cortical spreading depressing，CSD)學(xué)說認(rèn)為，在偏頭痛患者中，各種有害刺激引起的起源于大腦后部皮質(zhì)(枕葉)的神經(jīng)電活動抑制帶，在以2～5mm/min的速度向鄰近皮質(zhì)擴(kuò)展時，會伴隨出現(xiàn)擴(kuò)展性血量減少［1］。所以在偏頭痛發(fā)作或頻繁發(fā)作時，大腦灌注減低，影響脆弱的深部小血管和白質(zhì)終末小動脈供血，這種臨界灌注不足從而導(dǎo)致了大腦的微小損害或髓鞘的脫失。

在偏頭痛出現(xiàn)白質(zhì)損害的患者中，他們頭部影像學(xué)核磁共振檢查結(jié)果有一定特征，即以白質(zhì)改變?yōu)橹鳎瑸槎喟l(fā)的或單發(fā)的、細(xì)小的圓形或小斑片狀，小點狀，兩側(cè)可同時出現(xiàn)，少許可見融合。這是由于大腦白質(zhì)由終末小動脈供血，腦室周圍、基底節(jié)區(qū)等深部白質(zhì)區(qū)主要由深穿支動脈供血，而這些小血管很少或者完全沒有側(cè)支循環(huán)，基于這樣的解剖學(xué)特點，偏頭痛發(fā)作時，這些區(qū)域就容易受到缺血的影響，引起大腦的微小損害或髓鞘的脫失，引起核磁共振上看到的白質(zhì)異常改變。因而這也可以解釋為什么在本項研究中偏頭痛患者白質(zhì)損害的好發(fā)部位為額葉，頂葉，和基底節(jié)區(qū)了。

另有學(xué)者觀察到在偏頭痛發(fā)作時，患者頭部正電子發(fā)射X射線層析照相術(shù)PET(positron emission tomography)掃面中經(jīng)常可見到在大腦前額葉和扣帶回的代謝活躍［20］，據(jù)此有研究者推測頭痛發(fā)生可能同局部糖代謝異常有聯(lián)系，這種異常代謝促使大腦局部結(jié)構(gòu)的損害，從而這也解釋了偏頭痛患者白質(zhì)損害為什么常在額葉，這是由其頭痛發(fā)作時形態(tài)學(xué)上的改變所造成［17］。因而當(dāng)偏頭痛頻繁發(fā)作時，頭痛所致的代謝異常重復(fù)出現(xiàn)，導(dǎo)致大腦的損害不斷積累，終于在影像學(xué)檢查上被發(fā)現(xiàn)。這也說明了隨著每月頭痛發(fā)作次數(shù)的增加，有腦白質(zhì)損害的偏頭痛患者人數(shù)也會一定程度上增加。

在本項研究中有先兆偏頭痛患者出現(xiàn)大腦白質(zhì)損害的概率是高于無先兆偏頭痛患者的，在以前的報道中也有人指出這種差異的存在［13～15］，根據(jù)偏頭痛發(fā)病機(jī)制神經(jīng)學(xué)說的觀點，我們認(rèn)為偏頭痛先兆是由擴(kuò)展性皮質(zhì)抑制(CSD)引起，隨著神經(jīng)電活動向鄰近皮質(zhì)擴(kuò)展，出現(xiàn)血流減少并擴(kuò)展性向前方擴(kuò)大，尤其在先兆期間會引起持續(xù)和頻繁的血量減少，由于這樣的基礎(chǔ)，因而有先兆偏頭痛患者大腦遭受缺血較無先兆者更常見。另一方面在本項研究中由于有先兆患者平均年齡較無先兆患者稍低，我們需要考慮是否有伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)的存在。該種疾病約40%的患者有偏頭痛發(fā)作史，絕大多數(shù)為有先兆的偏頭痛，首次發(fā)作時間平均為26歲，發(fā)作頻率不等，并且核磁共振顯示大腦半球多發(fā)的白質(zhì)內(nèi)病灶，常位于雙側(cè)顳葉、頂葉、額葉皮質(zhì)下及基底節(jié)區(qū)［21］，隨著年齡的增大患者常伴有腦卒中，癡呆等臨床表現(xiàn)的存在，其診斷主要根據(jù)家族史，臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查，確診需病理活檢及基因檢測［22］。鑒于該種疾病的診斷的特殊性，我們需要進(jìn)一步的跟蹤隨訪本次研究的病例。

由于偏頭痛患者白質(zhì)損害特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，我們需與下列疾病相鑒別:多發(fā)性硬化(multipe sclerosis，MS)患者頭部MR檢查中也有同偏頭痛患者類似的頭部影像學(xué)信號，然而MS病灶通常散在分布于腦室周圍、胼胝體、腦干和小腦，具有診斷價值的為腦室旁橢圓形病灶垂直于側(cè)腦室，此外可以根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和MS診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］予以排除，并且本次實驗對象皆不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，故腦白質(zhì)損害不能歸結(jié)于MS。腦白質(zhì)稀疏癥(leukoaraiosis，LA)是Hachinski等于1987年最先提出的一個影像學(xué)術(shù)語，用來描述頭部CT檢查時所見到的腦室周圍及半卵圓中心區(qū)白質(zhì)的彌散性片狀低密度帶或者核磁共振T2加權(quán)圖象上見到的彌散性高信號改變。這種腦白質(zhì)異常改變可由多種原因引起，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與年齡，高血壓等腦血管危險因素有關(guān)。且隨著年齡的增長，發(fā)病率也在升高［24］。常發(fā)生于腦血管性疾病及癡呆患者，本組入選患者年齡偏輕，且排除腦血管危險因素，故不考慮。

總之，通過本次小樣本研究，可以推斷出偏頭痛患者，在沒有腦血管病等危險因素和其它影響大腦白質(zhì)組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的疾病存在時，其發(fā)生腦白質(zhì)損害的概率較普通人群高。因而，我們可以知道偏頭痛的頻繁發(fā)作同大腦的損害是有某種聯(lián)系的，當(dāng)然需要更大樣本的進(jìn)一步研究。另一方面積極預(yù)防偏頭痛的發(fā)作是否會減少這種損害的發(fā)生呢?當(dāng)然本次研究也有其局限性，樣本量不夠大，對所入選對象觀察時間不足夠長，以及其它誤差的存在，所以我們期待更優(yōu)秀和完美的研究。

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