苦心制良藥 惠及千萬人——記西安交通大學(xué)藥學(xué)院副院長王嗣岑

本刊記者 魯長國

人生在世，除了生活中的磕磕絆絆，還有傷病對身體的困擾，這時各種藥物就會像我們的三餐一樣必不可少。我們都知道，對癥下藥才能藥到病除。當(dāng)藥物發(fā)揮作用病痛消失的那一刻，我們不禁感慨藥物的神奇療效。但我們不知道的是，要研發(fā)出一種治療某種疾病的藥物是一個非常漫長且復(fù)雜的過程，多少藥物學(xué)家為此付出了艱辛的勞動。而王嗣岑教授正是這樣一位知名的藥物學(xué)家。今天，就讓我們跟隨他的腳步走進(jìn)藥物研發(fā)的世界。

王嗣岑教授現(xiàn)任西安交通大學(xué)藥學(xué)院副院長，又是博士生導(dǎo)師，同時擔(dān)任國家自然科學(xué)基金審評專家、《西安交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）》責(zé)任編委、

《Chinese Journal of Biology》編委。此外，他還是陜西省藥學(xué)會理事、陜西省藥學(xué)會藥物分析專業(yè)委員會委員。近年來，他主要從事細(xì)胞膜色譜研究、中藥物質(zhì)基礎(chǔ)分析、手性藥物色譜分析研究，為篩選出各種活性化合物而不懈努力并做出了突出貢獻(xiàn)，保證了各種新藥物合成的可靠性。

興趣指引未來

1993年的夏天對于別人來說可能與往常無異，但對于王嗣岑來說卻是一個充滿期待和異常激動的夏天。正是在那一年，他順利考上了西安醫(yī)科大學(xué)（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院前身），實(shí)現(xiàn)了自己渴望已久的愿望。那一年的9月，19歲的少年背起行囊，昂首闊步地踏進(jìn)大學(xué)校園，開始全新的生活。大學(xué)的時光總是稍縱即逝，很快王嗣岑就畢業(yè)了。由于各方面表現(xiàn)優(yōu)秀，他被學(xué)校留任，開始了教學(xué)生活。在教學(xué)中，王嗣岑很快就感覺到自己知識的匱乏。對知識的渴望促使他在兩年的工作后毅然選擇繼續(xù)深造攻讀碩士學(xué)位，之后又攻讀了博士學(xué)位，導(dǎo)師均是著名藥物分析教授賀浪沖。在采訪中，王嗣岑表示，賀浪沖教授對他的影響極大，不管是學(xué)術(shù)上還是為人處事上，他對自己的影響足以使自己受益終生。正是因?yàn)橘R浪沖教授的影響，他才真正愛上藥物分析這個專業(yè)，也找到了畢生為之努力的方向。

博士畢業(yè)后，王嗣岑完成了學(xué)業(yè)，更加全身心地投入到科研和教學(xué)中去。近5年來，由于自己的勤奮努力，王嗣岑在細(xì)胞膜色譜新方法、中藥活性成分篩選及物質(zhì)基礎(chǔ)分析等研究方面取得了令人矚目的成果。首先，他主持國家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)課題1項(xiàng)及子課題1項(xiàng)等。其次，他主要參與申請國家發(fā)明專利23項(xiàng)(4項(xiàng)為第一發(fā)明人)，國際發(fā)明專利2項(xiàng)，其中授權(quán)國家發(fā)明專利11項(xiàng)；發(fā)表學(xué)術(shù)論文49篇，其中以通訊/第一作者在J Chromatogr A、Food Chem等國際權(quán)威雜志發(fā)表SCI論文24篇，他引274次，還在國際會議特邀報告2次、國內(nèi)學(xué)術(shù)會議特邀報告3次。再次，他獲得2010年中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎勵二等獎1項(xiàng)（第二完成人）、2012年國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎1項(xiàng)（第二完成人），并于2008年入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃，于2010年被評為陜西省青年科技新星，于2014年入選陜西省中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，并獲得“科學(xué)中國人（2013）年度人物”杰出青年科學(xué)家獎。

人們看得見的是他身上的榮譽(yù)和光環(huán)，而這背后需要付出多少艱辛和汗水估計只有王嗣岑自己才會懂得。多少個周末，多少次挑燈夜讀，多少個不眠之夜，他都在實(shí)驗(yàn)室里度過。沒有親人的親切陪伴，沒有朋友的歡聲笑語，唯有書本和儀器相依，他樂在其中，不知疲倦，只為能多研發(fā)一種藥物，多拯救幾個生命。

創(chuàng)新鑄就輝煌

創(chuàng)新是科研的生命所在，許多科學(xué)家都深知創(chuàng)新的重要意義，當(dāng)然王嗣岑教授也不例外。他時刻不忘創(chuàng)新，圍繞中藥及天然藥物等復(fù)雜體系分析重要科學(xué)問題，在十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才等項(xiàng)目的資助下，在天然藥物活性成分篩選及物質(zhì)基礎(chǔ)分析等方面不懈努力，取得了大量的創(chuàng)新性成果。

首先，他建立了天然藥物活性成分“識別—分離—鑒定”為一體的CMCHPLC/MS聯(lián)用技術(shù)，發(fā)展了細(xì)胞膜色譜技術(shù)，為中藥藥效物質(zhì)與作用機(jī)制研究提供了有效手段。

針對細(xì)胞膜色譜法（cell membrane chromatography，CMC）存在的問題和研究需求，王嗣岑教授提出利用柱切換技術(shù)將細(xì)胞膜色譜模型與HPLC/MS相結(jié)合建立集“活性識別-色譜分離-分析鑒定”于一體的CMC-HPLC/MS分析系統(tǒng)，構(gòu)建了雙捕集環(huán)和雙富集柱2種系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了成分“活性識別-色譜分離-分析鑒定”的同步完成，提高了篩選效率，并成功用于紅毛七、苦參、鉤藤等數(shù)十味中草藥中可與EGFR、α1A受體、FGFR4等相互作用的活性成分的篩選鑒定，結(jié)合分子生物學(xué)、藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)對活性成分進(jìn)行驗(yàn)證，共確定了12種有效成分。他們的研究結(jié)果發(fā)展了細(xì)胞膜色譜方法，拓展了細(xì)胞膜色譜的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了活性成分的“活性識別-色譜分離-分析鑒定”的同步完成，提高了篩選效率，為細(xì)胞膜色譜從單純的活性識別研究拓展到“識別-分離-鑒定”一體化提供了思路，并為中藥復(fù)雜體系中有效成分的快速直接篩選提供有效方法，為進(jìn)一步研究中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并發(fā)現(xiàn)具有潛在活性天然化合物及開發(fā)原創(chuàng)性藥物奠定基礎(chǔ)。此研究內(nèi)容作為核心內(nèi)容之一獲2012年度國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎和2010年度中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎勵二等獎，并為國家自然科學(xué)基金“重大科研儀器設(shè)備研制專項(xiàng)”課題“天然藥物中目標(biāo)物快速“識別鑒定”二維色譜儀研制”（81227802）CMCHPLC/MS聯(lián)用二維儀器流路設(shè)計及方法學(xué)研究奠定了前期基礎(chǔ)。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在J Chromatogr A、J Pharm Biomed Anal及Chromatographia等國際專業(yè)性期刊上。Chromatographia主編意大利帕維亞大學(xué)終身教授G. Massolini、浙江大學(xué)Wang Yi教授以及復(fù)旦大學(xué)Jianying Liang教授等分別在《J Pharm Biomed Anal》、《Biomed Chromatogr》上發(fā)表相關(guān)研究論文，引用申請人多篇論文認(rèn)為：利用生物親和色譜篩選活性化合物取得了新進(jìn)展，如CMC結(jié)合LC/MS識別、分離、鑒定中藥中活性成分。

其次，王嗣岑教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立了活性成分的整體柱快速分析方法及多種活性成分的體內(nèi)藥動學(xué)分析方法，對紅毛新堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證、系統(tǒng)的候選藥物研究及全合成和結(jié)構(gòu)改造研究，為以藥用植物為來源開發(fā)I類抗心肌缺血創(chuàng)新藥物提供了研究思路和模式。

天然藥物有效成分是其發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是創(chuàng)新藥物的重要來源。王嗣岑在國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目的支持下，采用細(xì)胞膜色譜技術(shù)，建立大鼠主動脈平滑肌、心肌細(xì)胞膜色譜模型，對10余種陜西“七藥”進(jìn)行了篩選分析，成功篩選和首次發(fā)現(xiàn)并分離制備了紅毛七中可作用于大鼠主動脈平滑肌及心肌細(xì)胞的活性成分，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定，并命名為紅毛新堿（caulophine），通過藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其為紅毛七中具有抗心肌缺血有效成分。他還建立了高靈敏度的紅毛新堿分析方法，對其在體內(nèi)代謝過程進(jìn)行了系統(tǒng)深入的研究，具備開發(fā)中藥I類新藥的條件，完成了紅毛新堿提取制備工藝和全合成路線研究，并已申請國家發(fā)明專利，合成了2個系列的紅毛新堿活性衍生物，申請了2項(xiàng)發(fā)明專利。通過對紅毛新堿抗心肌缺血活性進(jìn)行整體藥理學(xué)研究，王嗣岑教授為將紅毛新堿從實(shí)驗(yàn)室推向臨床提供了詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。紅毛新堿獲十二五科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”候選藥物研究課題立項(xiàng)，研究結(jié)果為中藥物質(zhì)基礎(chǔ)分析及天然來源創(chuàng)新藥物研究提供了新思路。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在J Pharm Biomed Anal、Food Chem及Chromatographia等國際著名性期刊上，獲授權(quán)發(fā)明專利2項(xiàng)。國立臺灣大學(xué)李水盛教授等在《Fitoteraoia》及密西西比大學(xué)Dasmahapatra教授等在《Chem Res Toxicol》發(fā)表相關(guān)研究論文，引用候選人論文認(rèn)為：紅毛新堿是從紅毛七（類葉牡丹）中發(fā)現(xiàn)的抗心肌缺血芴酮類新化合物。

再次，王嗣岑和科研團(tuán)隊(duì)還建立了天然活性成分與受體相互作用研究方法、活性成分體內(nèi)分析方法，為中藥藥效物質(zhì)、作用機(jī)制與質(zhì)量控制研究提供了有效手段。他們成功建立了細(xì)胞膜色譜區(qū)帶流出分析法，并用于6種α1A受體拮抗劑以及7種活性生物堿與α1A受體的親和作用分析。前沿置換試驗(yàn)證實(shí)坦索羅辛和特拉唑嗪作用于α1A受體的同一位點(diǎn)，而羥甲唑啉卻作用于受體的其它區(qū)域。測定結(jié)果與文獻(xiàn)報道的放射配體受體結(jié)合分析的結(jié)果一致。他們建立了非線性色譜模型“一次進(jìn)樣”解析配體的親和與解離常數(shù)，將計量置換模型應(yīng)用到CMC中，表征塔斯品堿衍生物與EGFR的相互作用，對分子間的弱作用力進(jìn)行解析。研究結(jié)果為研究藥物-受體相互作用提供了新的“動態(tài)”分析方法，發(fā)展了細(xì)胞膜色譜理論及方法，為天然藥效物質(zhì)、作用機(jī)制與質(zhì)量控制研究提供了有效手段，為明確化合物結(jié)構(gòu)特征、與受體作用力類型及生物活性之間的關(guān)系提供理論依據(jù)，并拓展了藥物分析在相關(guān)學(xué)科中的作用，促進(jìn)了學(xué)科的發(fā)展。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在J Chromatogr B、Comb Chem High T Scr及J Pharm Biomed Anal等國際著名期刊上。黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)校長匡海學(xué)教授在《Evid-Based Compl Alt》發(fā)表綜述文章引用王嗣岑多篇論文認(rèn)為：CMC結(jié)合區(qū)帶流出法是研究活性化合物與受體相互作用特性的有力技術(shù)；CMC聯(lián)用HPLC、HPLC/MS是以天然藥物為來源的藥物發(fā)現(xiàn)的有力工具。2013年，王嗣岑應(yīng)邀參加“藥物分析創(chuàng)新發(fā)展論壇”并作題為“天然生物堿與受體相互作用研究”的報告。

合作締造成功

一個科研成果的誕生不可能只是一個人的作用，它需要整個科研團(tuán)隊(duì)成員的相互協(xié)作，共同努力。王嗣岑教授取得的成功更離不開科研團(tuán)隊(duì)合作的力量。作為國家中醫(yī)藥管理局“中藥分析（三級）”實(shí)驗(yàn)室主任、“天然血管藥物篩選與分析”國家地方聯(lián)合工程中心副主任，王嗣岑教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)由14名中青年學(xué)術(shù)骨干組成，其中教授2人，均為博士生導(dǎo)師；副教授5人、講師7人，平均年齡36歲。在團(tuán)隊(duì)成員中不乏佼佼者，其中，衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家1人，教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才2人，陜西省中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才1人，陜西省青年科技新星2人，享受國務(wù)院特殊津貼2人，陜西省三秦人才津貼5人。此外，團(tuán)隊(duì)中以第一完成人獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎1項(xiàng)，陜西省科學(xué)技術(shù)獎一等獎3項(xiàng)，先后承擔(dān)國家級科研項(xiàng)目20余項(xiàng)，發(fā)表論文400余篇（其中SCI收錄172篇），授權(quán)發(fā)明專利26項(xiàng)。這是一支涵蓋細(xì)胞生物學(xué)、分析化學(xué)、藥物分析學(xué)、藥理學(xué)、藥物化學(xué)等多學(xué)科融合的研究隊(duì)伍，他們均具有博士學(xué)位，研究技術(shù)較為全面且具有可持續(xù)發(fā)展性。

在王嗣岑的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊(duì)的研究方向以藥物分析新方法（包括篩選發(fā)現(xiàn)、藥物受體相互）和創(chuàng)新藥物研究為中心，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行天然活性成分篩選分析、儀器開發(fā)。重點(diǎn)研究領(lǐng)域有：1）秦巴山區(qū)特有藥用植物活性成分篩選發(fā)現(xiàn)；2）復(fù)雜體系目標(biāo)物篩選發(fā)現(xiàn)二維色譜儀研制；3）活性成分-受體相互作用新方法開發(fā)；4）中藥安全性和有效性評價新方法研究。

此外，團(tuán)隊(duì)圍繞“血管性藥物”開展科學(xué)研究和應(yīng)用開發(fā)研究，形成了富有特色、優(yōu)勢明顯的研究方向：1)創(chuàng)新天然藥物篩選與開發(fā)；2）抗心腦血管新藥開發(fā)與轉(zhuǎn)化；3）抗腫瘤新藥開發(fā)。近5年來，團(tuán)隊(duì)篩選5個天然來源的單體候選藥物（2個獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)資助）；開發(fā)2個中藥新藥（正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)；已轉(zhuǎn)讓給清華德人西安幸福制藥有限公司），3個保健食品（已轉(zhuǎn)讓給清華德人西安幸福制藥有限公司，其中自然靜已上市）；并與陜西步長制藥有限公司、陜藥集團(tuán)、西安盛康制藥有限公司、西安正大制藥有限公司等制藥企業(yè)，通過多種合作方式為企業(yè)的相關(guān)產(chǎn)品篩選、研究和開發(fā)提供服務(wù)。

除了團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作，與其他團(tuán)隊(duì)的合作與交流對于科研成果的誕生也很關(guān)鍵。尺有所短，寸有所長，唯有取長補(bǔ)短才能不斷進(jìn)步，屹立于歷史發(fā)展的潮流之中。近年來，王嗣岑帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與日本武庫川女子大學(xué)Haginaka教授（J Biomed Pharma Anal主編）、美國環(huán)境分子科學(xué)國家實(shí)驗(yàn)室Rui Zhao研究員、日本大阪大學(xué)Ozasa教授、澳門大學(xué)李紹平教授等建立了良好的合作關(guān)系，長期進(jìn)行合作與學(xué)術(shù)交流，相互促進(jìn)了彼此的科研發(fā)展。

談到未來的發(fā)展方向，王嗣岑教授指出，首先，未來幾年團(tuán)隊(duì)將依托“天然血管藥物篩選與分析”國家地方聯(lián)合工程研究中心平臺，面向國家重大戰(zhàn)略需求和國際科學(xué)與技術(shù)前沿，積極爭取并主持國家重大科研項(xiàng)目，在藥物篩選與分析新方法、創(chuàng)新藥物開發(fā)等相關(guān)領(lǐng)域開展原創(chuàng)性和關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)，力爭取得重大標(biāo)志性成果。其次，將以“藥物分析學(xué)”博士點(diǎn)為支撐，以創(chuàng)建的固定化細(xì)胞色譜及細(xì)胞膜色譜分析技術(shù)、藥物受體相互作用色譜分析技術(shù)以及基于天然活性成分結(jié)構(gòu)優(yōu)化與開發(fā)等的基礎(chǔ)及應(yīng)用基礎(chǔ)研究為突破，形成天然活性成分生物色譜分析研究的特色方向，提高藥物分析學(xué)科在國內(nèi)外的影響力。

而關(guān)于科研團(tuán)隊(duì)的建設(shè)目標(biāo)，王嗣岑教授指出，經(jīng)過未來5年的努力，爭取把研究團(tuán)隊(duì)建設(shè)成為在國內(nèi)藥物分析領(lǐng)域具有重要影響并在國際生物醫(yī)學(xué)與藥物分析技術(shù)領(lǐng)域具有知名地位的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)之一，培養(yǎng)一支學(xué)術(shù)水平高、團(tuán)結(jié)創(chuàng)新的中青年科研團(tuán)隊(duì)，為我國創(chuàng)新藥物研發(fā)和藥物分析技術(shù)提供技術(shù)和理論支持。

藥物研發(fā)是一項(xiàng)社會福利事業(yè)，更是拯救生命、惠及后代、造福萬年的事業(yè)。王嗣岑教授在這項(xiàng)科研事業(yè)上的道路還有很長，還有很多的藥物等待著他去研發(fā)，還有很多的病人等待著他去拯救。我們堅信，在他的領(lǐng)導(dǎo)下，這支年輕的科研團(tuán)隊(duì)必將取得更多璀璨的成果，必將帶領(lǐng)中國的藥物分析學(xué)科沖出亞洲，走向世界。