守望乙型肝炎病毒研究的春天——記復旦大學生物醫學研究院謝幼華研究員

本刊記者 廖瀟莎

專家簡介：

謝幼華，1969年2月生，博士。復旦大學上海醫學院教授，生物醫學研究院研究員，博士生導師。教育部/衛生部醫學分子病毒學重點實驗室常務副主任、肝炎病毒感染與致病機理研究組組長。中華醫學會上海醫學會醫學病毒學分會副主委；上海微生物學會理事。長期從事乙肝病毒感染與致病機理及肝細胞功能基因組研究，自建立實驗室以來，圍繞領域內多個關鍵科學問題，從病毒和細胞相互作用機制的探索，再到整體動物水平的體內驗證，開展了多項深入系統的工作，獲得了一些重要進展。在包括肝臟病學權威刊物Hepatology和病毒學權威刊物J Virol等學術刊物上發表論文近50篇，獲得發明專利授權2項。

提起乙肝，大多數人并不感覺陌生。這種由乙型肝炎病毒感染機體后引起的疾病在我國有1.1億名感染者。在我國的流行病學調查中，乙肝始終盤踞在榜單的前列。

2001年，曾在德國、美國學習和工作的謝幼華回國，繼續從事自己最熟悉的乙型肝炎病毒的研究。談起回國的原因時，他說得很簡單：一是祖國正日益發展、強大，回國發展大有可為；二是中國作為乙肝的高發區，臨床標本多，研究成果產生的社會價值也更大。基于以上兩個原因，謝幼華選擇回國，為祖國的乙肝病毒研究盡一份力。

一向直爽、謙遜的謝幼華，回國多年來一直盡職盡責地承擔著自己的工作，低調務實，從不張揚。對于他來說，他所做的工作只是乙肝病毒各方面研究中的一部分，他所期待的不是科研上的“一枝獨秀”，而是整個乙肝病毒研究領域的“百花齊放”。讓更多人了解乙肝病毒，參與到乙肝病毒的研究中，讓更多基礎研究成果造福于患者，這是他最希望看到的事。

興趣指引研究之路

1991年，謝幼華畢業于復旦大學生物工程系遺傳與遺傳工程專業，繼而考入中科院上海生物化學研究所分子生物學專業，師從汪垣教授。作為我國早期病毒學領域的主要學者之一，汪垣教授曾經在相對落后的實驗條件下，產出過乙肝病毒研究的世界性成果。師從恩師，謝幼華開始對乙肝病毒的研究產生了濃厚的興趣。

1995年，在導師的推薦下，謝幼華來到了慕尼黑，成為了中科院與德國馬克斯普朗克生物化學研究所的聯合培養博士生，師從德國導師Peter Hans Hofschneider教授。1997年，謝幼華又赴美國Roswell Park Cancer Institute在K. Gross博士實驗室擔任研究助理，攻讀博士后，在此期間主要研究腎素基因的表達調控及其在原發性高血壓疾病中的作用。然而兩年后，他又回到了乙肝病毒的研究，因為他發現自己還是對于乙肝病毒最感興趣。

2000年，謝幼華到德國MondoGen生物技術公司任項目研究員，研發基于乙肝病毒的肝臟特異的基因輸送載體及輔助細胞系等技術體系。此時，他心中對于科研的方向愈加清晰，而同時他身后的祖國也發生著日新月異的變化。

謝幼華猶記得初到德國之時，其發達程度，對于一直生活在中國最為發達的城市——上海的他來說，依舊是超乎想象的。然而當時間的車輪行至新世紀，這種差距已經越來越小了。彼時，中國的發展已經成為全世界最為矚目的事情，越來越多的科技人才紛紛回國，謝幼華此時也開始考慮回國的事宜。

“我國是乙肝的重災區，而在西方這種疾病的發生率相對不高，在國外只能做一些基礎性的研究工作，而在國內，不但有豐富的乙肝病毒樣本，而且有很好的支持政策。”基于這樣的考慮，2001年，謝幼華正式回國發展，擔任中科院上海生物化學與細胞生物學研究所副研究員。

2004年，謝幼華擔任中科院生物化學與細胞生物學研究所研究組長，負責乙肝病毒感染與致病機理及肝細胞功能基因組實驗室。2007年，實驗室整體調入復旦大學上海醫學院教育部、衛生部醫學分子病毒學重點實驗室和生物醫學研究院。

自此，謝幼華在乙肝病毒的研究道路上開始走向更深入、更接近臨床實踐的領域。

承擔社會責任 研究乙肝新藥

雖然身為基礎研究科學家，但謝幼華坦言，在中國，由于醫藥企業的研發體系發展尚不完善成熟，本應在企業中完成的很多研發工作，目前多還是由高校和科研院所完成。如今，謝幼華和他的課題組便承擔著一項國家重大科技專項“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”課題的研究。在這一課題中，謝幼華和其課題組承擔起了抗乙肝病毒感染的新藥研究工作。

在中國，這一課題的研究具有著十分重要的現實意義。根據目前大規模血清流行病學調查顯示，我國乙肝表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶率約為7%，即約有1.1億乙肝病毒慢性攜帶者，占世界表面抗原攜帶者總人數約1/3。乙肝病毒感染是我國最為嚴重的公共衛生問題之一。

目前，亟待解決的關鍵問題是慢性乙肝患者的治療和治愈。現有的慢性乙肝治療方法比較有限，并且現有藥物多為國外制藥公司研發生產，缺少國內原創性的研發。國內外在治療乙肝病毒感染研究中，認為乙肝病毒的持續感染是造成乙肝慢性化的主要原因。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵。目前臨床抗乙肝藥物主要分為干擾素類和核苷（酸）類似物類，但兩種藥物各有其缺點。為了更有效地治療慢性乙肝，減少耐藥性，需要開發更多針對乙肝病毒生活史中其他靶標的新型抗病毒藥物。謝幼華和其課題組展開的研究便圍繞于此。

經過課題組和合作者的努力，他們建立了可被乙肝病毒感染的樹鼩原代肝細胞培養體系，在此模型中證明結合乙肝病毒前表面抗原區1（preS1）的短肽能有效抑制乙肝病毒的感染；建立了用于檢測preS1與短肽相互作用（親和力）的模型和檢測體系；完成對短肽結合preS1親和力的優化，獲得了親和力和穩定性更高的短肽序列，并申請了專利；初步完成了小鼠毒性試驗，未觀察到短肽的毒性；同時，構建了乙肝病毒領域急需的能夠高效復制的重組乙肝病毒載體系統，為研究乙肝病毒入侵細胞和抑制乙肝病毒感染細胞提供了極有價值的工具。這些研究進展顯示了短肽具有成為抗乙肝病毒感染新藥的可喜前景；通過后續進一步研發和推進產業化，最終應用于臨床，將對實現重大專項降低乙型肝炎的發病率和病死率的目標有直接的重要貢獻。

課題組完成的成果，陳述起來容易，但背后卻是每個人努力探索產生的珍貴成果。謝幼華說，獲得國家的研究經費支持固然高興，但同時身上也有了壓力與責任。“做藥物研究的人都知道，往往可能做了1000個先導藥物只有一兩個成功的。國家投入了這么多資金，都是納稅人的錢，我們必須慎重對待，實事求是，全力以赴爭取做到最好。”謝幼華說：“目前這個藥物還在臨床前的階段，我們希望能夠在‘十二五’期間結束臨床前實驗，‘十三五’時進入臨床階段。”

平淡真實，踏實務實，謝幼華和他的課題組以點滴的積累前行著。

百花齊放才是春

除國家重大科技專項外，謝幼華課題組還先后承擔過國家重點基礎研究發展計劃（973）、國家高技術研究發展計劃（863）、國家自然科學基金面上和青年項目。他們的工作逐漸引起人們的關注，但每當人們問起謝幼華，課題組有哪些優勢得以承擔這些重要項目時，他總是謙虛地說：“其實就像人與人之間需要有不同的個性一樣，課題組之間也有著自己的獨特性。我們談不上比別人有多大的優勢，而應該說是各有特點，彼此間互相協作的關系。”

在實際工作中，謝幼華課題組也的確是如他所說的一樣與各個課題組進行著積極地交流。他們的合作者既有從事基礎研究的，如中科院武漢病毒所，中科院上海有機化學研究所，中科院生物物理研究所；也有多家臨床醫院，如復旦大學華山醫院和中山醫院，以及上海交通大學瑞金醫院；從實驗室到臨床團隊，謝幼華課題組與其他課題組密切聯系，及時交流溝通最新取得的成果。

對此，謝幼華說：“實驗室研究只是課題中的一部分，我們的目標是把基礎研究成果轉化到臨床上去，僅僅是這一步就需要很多人去協作完成。目前我國在肝炎病毒的研究領域已經有了不少先進的實驗室，我們之間也或多或少一直在積極協作。對一個國家來講，越來越多的高水平實驗室出現，成為一個大的團隊，這才是發展的長久之計。”

如今，謝幼華不僅是課題組的帶頭人，同時還是一名教師。研究生作為科學研究的主力軍，其教學培養的問題一直以來也是人們討論的焦點。謝幼華對于研究生的教育有著自己的看法，他認為學生若想從事科學研究需要具備三個條件：“首先要了解，搞科學研究，大多數時候是枯燥和辛苦的，因此如果不感興趣是很難堅持下去的。其次要有比較合乎邏輯的思考。一個優秀的學者要兼具藝術家的跳躍式思維和科學家的嚴謹邏輯思維。有跳躍思維才有靈感，足夠嚴謹才能將靈感落實到具體實施上。同時還希望學生的知識面相對來說更廣一些。我們的醫學分子病毒學重點實驗室雖然以乙肝、艾滋病與結核病的研究為主，但在授課時我們盡可能多地將各種微生物以及其它生命科學進展的知識都講一些，因為以后在研究中，也許不知道什么時候就會用到這些知識，如果沒有接觸過就難以想到嘗試新的方法。”

同時身兼課題組負責人與教師的職責，謝幼華在人們的眼中是忙碌的。然而對于他來說，這些工作卻并不如外人所想得那么繁重。與許多人“追求卓越”的觀點不同，謝幼華并不主張給自己設定很高的目標，“站在頂尖的人畢竟是少數，那是天賦、后天努力加些許運氣的綜合結果”。他常常對自己的學生說：“我們只需要在工作的時間，盡可能地提高效率，把所做的事力求做到完美就好。”有時候在實驗中預見了一個激動人心的結果時，謝幼華也會加班加點地做出來，他說那是出于興趣使然。在日常工作中，他并不主張無節制的加班。

在謝幼華看來，科研應該是快樂的，能夠使研究者的興趣與熱情得到最大的釋放；科研應該是有價值的，能夠使成果產生有益于人類和自然界的效用。科研對于謝幼華來說就是如此自然、簡單的一件事。在科學的花園里，他默默耕耘著，做一朵盛放的小花，為百花齊放的科學春天增添一抹色彩。