前列腺癌骨相關事件的治療現狀及研究進展

張磊?潘亞娟??秦玉花??趙寧民

[摘要] 骨轉移是前列腺癌晚期常見的并發癥，骨髓壓迫癥、病理性骨折和其他骨相關事件（SRE）是轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的重要并發癥。雙膦酸鹽被廣泛認為是降低這些患者的SRE風險的標準治療選擇。但是，新興藥物可能將會更好地預防SRE和轉移性骨痛。

[關鍵詞] 前列腺癌；SRE；雙膦酸鹽；地諾單抗；鐳223氯化物

[中圖分類號] R737.25 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）21-33-04

骨轉移患者的生存期較長，因此，在疾病發生轉移的過程中，治療策略及方案的改進、防止骨病灶進展及其并發癥的發生，如SRE和疼痛，變得越來越重要。骨轉移是前列腺癌晚期常見的并發癥，研究發現超過70%的進展期前列腺癌有骨轉移，死于前列腺癌的患者中尸體解剖發現85%～100%合并骨轉移[1]。SRE臨床上表現為不同程度的骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、貧血、高鈣血癥等，嚴重影響了患者的生活質量和預后，因此，SRE的治療就顯得尤為重要。國內外學者對前列腺癌SRE的治療進行了一系列的研究，現將治療現狀及研究進展綜述如下。

1 前列腺癌SRE的發生機制

1.1 “種子與土壤”學說

前列腺癌容易發生SRE的確切機制目前尚不清楚，根據對前列腺癌SRE發病機制的研究，主要有兩種理論[2]：Paget“種子與土壤”學說及Ewing解剖定位理論學說。其中“種子與土壤”學說最為經典：認為前列腺癌細胞和骨的微環境成分之間存在特異、強烈的相互作用，形成惡性循環，最終導致骨轉移，進而引起SRE。

1.2 去勢治療

骨轉移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型。前列腺癌骨轉移主要是破骨細胞導致的骨吸收，大多表現為溶骨型病變[3]。癌細胞轉移到骨后釋放出可溶性介質，激活破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解的介質，從而形成了惡性循環。去勢治療（ADT）廣泛應用于前列腺癌的治療，許多研究表明[4]，ADT因為抑制雄激素使骨重吸收作用增強，降低骨密度，導致SRE的發生。

2 前列腺癌SRE的雙膦酸鹽治療現狀

2.1 應用現狀

雙膦酸鹽類藥物的主要作用機制是誘導破骨細胞的凋亡，抑制破骨細胞對骨組織的破壞，從而達到降低血鈣水平緩解骨痛防止或延SRE的發生[5]。在前列腺癌SRE的治療中，無論從治療的功效、患者的依從性還是藥物的安全性方面，雙膦酸鹽類藥物（尤其是第三代雙膦酸鹽）仍是目前的一線選擇，此類藥物在骨轉移患者中使用的最為廣泛。《前列腺癌骨轉移臨床診療專家共識》推薦應用雙膦酸鹽用于預防或治療前列腺癌骨轉移引起的SRE，推薦等級為A級[6]。

2.2 藥物選擇

迄今為止，雙膦酸鹽類藥物已經研究發展到第三代。第一代雙膦酸鹽代表藥物為氯屈瞵酸，藥物活性和結合力相對較弱，且胃腸道不良反應大。第二代雙膦酸鹽藥物結構中的側鏈引入了氨基，代表藥物為帕米膦酸，其藥物活性和結合力比羥乙膦酸鈉增加10～100倍，對骨的鈣化作用干擾小，選擇性強。而第三代雙膦酸鹽為具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽，如伊班膦酸、唑來膦酸等，鑒于其強效、低劑量、使用方便等特點，被認為是具有更強的臨床療效且安全性更佳的抗骨轉移藥物[7]。

2.3 安全性

雖然雙膦酸鹽治療骨轉移效果良好，但其安全性問題也越來越受到大家的關注。截至目前，國家藥品不良反應監測中心共收到雙膦酸鹽藥物相關不良反應報告上千例。主要不良反應包括發熱、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、頭痛、過敏樣反應、胸痛、流感樣癥狀、潰瘍性口炎、低鈣血癥、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部癥狀等，并包括嚴重不良反應骨骼肌肉損害、食道損害、腎功能損害及下頜骨損害多例。低熱、惡心嘔吐、急性可逆的腎功能衰竭和低鈣血癥是雙膦酸鹽常見的不良反應[8]。雙膦酸鹽可導致流感樣癥狀、注射部位反應和偶發的腎毒性，其中腎毒性是最主要的不良反應，并與劑量和輸注速度相關[9]。所有靜脈應用雙膦酸鹽的患者都應監測腎功能，如腎功能減退應減量或停藥[10]。因此，雙膦酸鹽在前列腺癌骨轉移患者中長期應用的耐受性和安全性直接影響著藥物的選擇。

3 前列腺癌SRE的研究進展

3.1 地諾單抗

3.1.1 作用機制 2011ASCO 年會將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）[11]，地諾單抗作為針對全新作用靶點的首種BMA，相關的臨床研究結果已顯示出優于其他BMA的效果。基礎研究顯示，核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體/骨保護素（RANK/RANKL/OPG）系統在破骨細胞的成熟和活化過程中起關鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉移導致的SREs的發生[12]。因此，如果能破壞RANK/RANKL/OPG 信號傳導系統，就可能阻止破骨細胞導的骨組織破壞。地諾單抗（denosumab）就是針對這一設想研發的新藥，是采用DNA 重組技術制備的全人源化免疫球蛋白IgG2單克隆抗體，作用靶點就是核因子-κB受體活化因子配體（RANKL），它能阻止RANKL與其受體的相互作用，從而抑制破骨細胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度[13]。

3.1.2 臨床研究 2010年11月美國FDA依據已經發表的三項隨機對照Ⅲ期臨床研究結果批準了地諾單抗上市。這三項研究分別比較了地諾單抗與唑來膦酸對比治療伴骨轉移的乳腺癌[14]、治療伴骨轉移的前列腺癌[15]和治療伴骨轉移的其他實體瘤[16]患者的療效。在前兩項研究中，與唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE風險，顯示出優效性的結果；在第三項研究中，地諾單抗作用與唑來膦酸相似，顯示出非劣效性的結果。近期一項Ⅲ期臨床試驗研究[17]表明，對晚期實體瘤的患者，地諾單抗與唑來膦酸相比，能夠降低22%的放療引起的骨損傷風險，同時還能夠防止疼痛及疼痛干擾的加劇，以及降低從不使用阿片類或使用弱阿片類鎮痛藥物更換到使用強阿片類藥物的頻率。2011年7月，歐洲藥品管理（EMA）也批準了地諾單抗用于治療實體腫瘤伴骨轉移的成人患者。endprint

3.1.3 安全性 地諾單抗系通過網狀內皮系統代謝，無腎毒性，因此可用于嚴重腎功能不全的患者。在化療致腎損傷時，不必調節地諾單抗的劑量，不過當內生肌酐清除率<30mL/min時，患者發生低鈣血癥的風險就會增加[18]。此外，地諾單抗為皮下注射給藥，與唑來膦酸靜脈給藥相比，依從性較好。Snedecor等[19]對地諾單抗和唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的費用/療效比進行了比較，發現地諾單抗的治療費用/療效比高于唑來膦酸，這也是患者選擇藥物時需要考慮的重要因素。

3.1.4 臨床應用 雖然還缺乏足夠的證據表明地諾單抗療效明顯優于其他BMA，特別在延長患者生存期方面，但ASCO及EMA已將其列為一線選擇用于乳腺癌等實體瘤的骨轉移治療。

3.2 鐳-223氯化物

3.2.1 作用機制 對于前列腺癌骨轉移的患者來說，放射性鐳-223氯化物可能會帶來新的治療標準。目前針對SRE的治療，例如地諾單抗，已顯示出改善去勢治療無效的前列腺癌（CRPC）骨轉移患者癥狀的作用，但對生存無益。鐳-223通過模擬鈣而發揮作用，通過發射重α粒子（具有<100mcm的超短波）靶向作用于骨轉移內部和周圍的新骨生長[20]。它只需要1個α粒子即可殺死1個腫瘤細胞，而且其短滲性使得腫瘤細胞殺滅作用高度局限，從而最大程度地減少了對周圍組織的伴隨損傷。

3.2.2 臨床研究 一項命名為ALSYMPCA[21]的Ⅲ期試驗招募了922例患者，隨機給予最佳標準治療（可包括雙膦酸鹽、姑息放療和激素治療）+每4周注射6次鐳-223（50kBq/kg）或安慰劑。患者均有癥狀性CRPC，至少有2處骨轉移，沒有已知的內臟轉移，之前曾接受或不適宜接受多西他賽治療。結果顯示，最多隨訪3年后，安慰劑組的中位總生存為11.1個月，而鐳-223氯化物組增至14.0個月，且鐳-223顯著延長了至首次SRE的時間：鐳-223組為13.6個月，而安慰劑組為8.4個月。所有其他次要終點方面，鐳-223組均優于安慰劑組。鐳-223氯化物在所有亞組中均顯示出生存益處，不論基線ALP水平如何、目前是否使用雙膦酸鹽、既往是否曾使用多西他賽，以及體力狀態如何。美國FDA及歐盟委員會（EC）已分別于2013年5月15日及11月15日批準了二氯化鐳Ra223用于治療去勢抵抗性前列腺癌，及伴有骨轉移癥狀和未知原因內臟轉移性疾病的患者。

3.2.3 安全性 鐳-223提供了治療癌的骨轉移的一種全新方法。它系統化地同時治療該病的多個位置，而且通常耐受性非常好。鐳-223的不良反應主要為血液事件，如貧血，淋巴細胞減少，白細胞減少，血小板減少和中性粒細胞減少，但仍罕見。輕度腹瀉和嘔吐也多見，但未發現重度消化道毒性。研究顯示[22]，鐳-223嚴重的副作用不常見，而且甚至對于已經進行過深度預先化療治療的患者的骨髓抑制風險也較低。且使用鐳-223比較簡便，注射1次只需要5min。由于該藥的半衰期很短（11d），所以儲存會受到限制。但該藥不需要專門的放射防護，因為一張紙就能擋住α輻射。

4 小結

骨是前列腺癌最常見的轉移部位，隨著抗腫瘤綜合治療的不斷進展，腫瘤患者的生存時間不斷延長，發生骨轉移的風險也隨之增加。骨轉移引起的SREs可嚴重影響患者的生活質量和生存時間。在前列腺癌伴骨轉移患者SRE的治療中，雙膦酸鹽尤其第三代雙膦酸鹽仍是目前的一線選擇。地諾單抗余雙膦酸鹽相比，可顯著降低SRE風險，且依從性較好，治療費用/療效比高于唑來膦酸，FDA和EMA已推薦其作為實體腫瘤治療的一線選擇。但雙膦酸鹽及地諾單抗對前列腺癌骨轉移患者的生存無益，與之相比，鐳-223可顯著延長患者生存及首次SRE的時間，可能會成為前列腺癌骨轉移SRE新的治療標準。

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