補(bǔ)肝益腎方對(duì)高血壓病早期腎損害尿微量蛋白及一氧化氮和內(nèi)皮素的影響

高 陸

(天津市南開(kāi)醫(yī)院心內(nèi)二科，天津，300000)

高血壓是常見(jiàn)慢性疾病之一，隨著近年來(lái)我國(guó)居民年齡結(jié)構(gòu)、生活方式等因素的變化，其發(fā)病率、就診率明顯增高，但其血壓控制達(dá)標(biāo)率卻并不滿意[1]，如長(zhǎng)期控制不佳，易導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損傷而嚴(yán)重危害患者身體健康。高血壓腎損害是其所致靶器官損傷的重要內(nèi)容，是終末期腎病的第2大誘因[2]，因此早期診斷、防治高血壓腎損害有著重要臨床意義。本研究旨在觀察中藥補(bǔ)肝益腎方對(duì)高血壓病早期腎損害患者尿微量蛋白、血漿一氧化氮(NO)及內(nèi)皮素(ET)的影響，以探討其療效及機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我科2010年9月至2013年9月期間收治的164例高血壓病早期腎損害患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各82例。對(duì)照組:男51例，女31例;年齡43～81歲，平均(63.7±8.4)歲;高血壓病程4～18年，平均(9.6±3.7)年。治療組:男47例，女35例;年齡41～84歲，平均(64.2±9.1)歲;高血壓病程5～21年，平均(10.1±4.2)年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)參考《中國(guó)高血壓防治指南2010》[3]確診為原發(fā)性高血壓;2)符合《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》[4]中關(guān)于慢性腎臟疾病的第1～2期診斷標(biāo)準(zhǔn)及肝腎陰虛證辨病辨證依據(jù);3)高血壓病程明顯長(zhǎng)于慢性腎臟疾病病程;1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn);2)入組前血壓控制不達(dá)標(biāo);3)近期(1個(gè)月)內(nèi)未應(yīng)用血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI);4)對(duì)本研究治療方案知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)伴其他系統(tǒng)嚴(yán)重慢性疾病或腫瘤;2)對(duì)ARB類藥物有明顯禁忌或不耐受;3)不能戒除煙、酒等不良嗜好者;4)精神、智力障礙或治療依從性極差者。5)由糖尿病、原發(fā)性腎病等其他疾病誘發(fā)的慢性腎衰竭。

1.5 治療方法 2組患者均要求改善生活行為方式、戒除不良嗜好。對(duì)照組給予厄貝沙坦片(杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:J20080061)150 mg/d，晨起頓服，14 d后血壓不達(dá)標(biāo)者(低于140/90 mmHg)改用厄貝沙坦氫氯噻嗪片(杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:J20080042)150 mg/d，晨起頓服，14 d后血壓仍不達(dá)標(biāo)者加用苯磺酸左旋氨氯地平片。治療組在對(duì)照組降壓治療方案上聯(lián)合補(bǔ)肝益腎方:方藥組成:黃芪45 g、吳茱萸15 g、山藥15 g、淫羊藿15 g、枸杞子15 g、麥冬12 g、丹參15 g、桃仁12 g、牛膝12 g，頭暈甚者加天麻15 g、鉤藤 12 g，大便干結(jié)者加石決明15 g、大黃9 g，面紫心悸者加川芎15 g、紅花12 g;1劑/d，水煎400 mL早晚分兩次溫服;7 d復(fù)診1次，辨證微調(diào)方藥。2組均以28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.6 觀察指標(biāo) 2組患者治療前、后均以無(wú)創(chuàng)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀觀察2組24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)、24 h收縮壓變異系數(shù)(SBPCV)、24 h舒張壓變異系數(shù)(DBPCV)等血壓指標(biāo);同時(shí)留取晨起空腹尿液測(cè)定微量白蛋白(mALB)、α1－微球蛋白(α1－MG)、β2－微球蛋白(β2－MG)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)等尿微量蛋白含量，抽取晨起空腹肘靜脈血測(cè)定內(nèi)皮素－1(ET－1)、一氧化氮(NO)等血清水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)使用SPSSl5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＞0.05為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)對(duì)比 2組24 hSBP、24 hDBP、SBP 24 hCV、DBP 24 hCV等動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 2組動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)對(duì)比(±s)

表1 2組動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)對(duì)比(±s)

注:與對(duì)照組對(duì)比，t=1.7739，P ＞ 0.05，t=0.5552，P ＞ 0.05，t=0.2919，cP ＞0.05，dt=0.2442，dP ＞ 0.05，et=1.9171，eP ＞ 0.05，ft=1.7813，fP ＞0.05，gt=3.1078，gP ＜ 0.05，ht=3.3097，hP ＜ 0.05，組內(nèi)對(duì)比，it=18.3445，iP ＜0.05，jt=16.9207，jP ＜ 0.05，kt=1.8813，kP ＞ 0.05，lt=1.9243，lP ＞ 0.05，mt=21.9173，mP ＜0.05，nt=18.5926，nP ＜0.05，ot=5.1116，oP ＜0.05，pt=4.8654，pP＜0.05。

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2.2 2組尿微量蛋白對(duì)比 2組mALB、α1－MG、β2－MG、TRF等尿微量蛋白數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 2組尿微量蛋白對(duì)比(mg/L，±s)

表2 2組尿微量蛋白對(duì)比(mg/L，±s)

注:與對(duì)照組對(duì)比，at=1.0844，aP ＞ 0.05，bt=0.9568，bP ＞ 0.05，ct=0.5118，cP ＞0.05，dt=0.3241，dP ＞ 0.05，et=5.9430，eP ＜ 0.05，ft=5.8880，fP ＜0.05，gt=4.9110，gP ＜ 0.05，ht=2.7547，hP ＜ 0.05，組內(nèi)對(duì)比，it=7.8109，iP ＜0.05，jt=9.7082，jP ＜ 0.05，kt=3.9109，kP ＜ 0.05，lt=3.9638，lP ＜ 0.05，mt=14.0547，mP ＜0.05，nt=15.0971，nP ＜0.05，ot=7.5895，oP ＜0.05，pt=6.6675，pP＜0.05。

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2.3 2組ET－1、NO血清水平對(duì)比 具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 2組ET－1、NO血清水平對(duì)比(±s)

表3 2組ET－1、NO血清水平對(duì)比(±s)

注:與對(duì)照組對(duì)比，at=1.3491，aP ＞ 0.05，bt=13.7121，bP ＜ 0.05，ct=0.4572，cP ＞ 0.05，dt=6.1665，dP ＜ 0.05，組內(nèi)對(duì)比，et=8.5461，eP ＜ 0.05，ft=16.9275，fP ＜0.05，gt=8.9329，gP ＜0.05，ht=15.0010，hP ＜0.05。

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3 討論

高血壓腎損害發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為其主要可能機(jī)制為:1)血管活性物質(zhì)失衡。長(zhǎng)期高血壓狀態(tài)可損傷小動(dòng)脈內(nèi)皮功能，尤其腎及腎小球小動(dòng)脈損傷后ET－1、轉(zhuǎn)化因子β等血管源性收縮因子釋放明顯增加而NO等舒張因子合成減少，進(jìn)而出現(xiàn)腎小動(dòng)脈硬化逐漸發(fā)展為腎功能損傷[5]。2)血液動(dòng)力學(xué)改變。高血壓狀態(tài)直接誘發(fā)的腎小動(dòng)脈痙攣，及其繼發(fā)的腎小動(dòng)脈硬化可導(dǎo)致腎小動(dòng)脈管腔狹窄，腎單位血流量減少，出現(xiàn)缺血樣損傷[6]。高血壓腎損傷出現(xiàn)后，如不及時(shí)干預(yù)可進(jìn)一步加重高血壓，二者互為惡化因素，最終進(jìn)展為終末期腎病或其他靶器官損傷，因此應(yīng)對(duì)其積極治療，以延緩其進(jìn)展。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病治療主要以早期診斷、積極控制血壓達(dá)標(biāo)為主，ACEI、ARB類降壓藥物可阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RASS系統(tǒng))而成為高血壓腎損傷患者首選降壓藥物，但由于ACEI有較高風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)干咳[7]，耐受性較低，因此ARB類藥物應(yīng)用逐漸廣泛。ARB類藥物通過(guò)選擇性抑制血管緊張素Ⅱ受體介導(dǎo)的生理、病理效應(yīng)而起到控制血壓、改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)、保護(hù)血管內(nèi)皮等效果，厄貝沙坦為其常用制劑，半衰期約11 h，藥效平穩(wěn)，更利于穩(wěn)定降壓，其復(fù)方制劑厄貝沙坦氫氯噻嗪片起效更快，降壓療效更佳[8]，因此本研究以其作為首先降壓藥物。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病治療也僅限于此，無(wú)進(jìn)一步特效方案，因此筆者近年來(lái)嘗試以中醫(yī)藥輔助治療以求進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

高血壓類屬于中醫(yī)學(xué)之“眩暈”之病，其發(fā)病多因機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，氣機(jī)逆亂，血液運(yùn)化失機(jī)，清竅失養(yǎng)所致，初起發(fā)病以“瘀”為主[9]，久病則肝腎虧虛，氣化無(wú)力，固攝無(wú)權(quán)，精微下泄，成“腎勞”之病，即高血壓腎損害，故本病治療應(yīng)以補(bǔ)肝益腎、活血通絡(luò)為大法。筆者自擬補(bǔ)肝益腎方以黃芪升清陽(yáng)、補(bǔ)腎氣、攝精微、泄?jié)嵝盀榫F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[10]黃芪對(duì)機(jī)體血液高凝狀態(tài)、免疫機(jī)制、腎功能損傷、腎小球硬化等均有明顯改善作用。吳茱萸補(bǔ)肝益腎、山藥健脾固腎、淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)，三者共為臣藥，增君藥益腎培元之力，枸杞子、麥冬滋肝養(yǎng)腎，丹參、桃仁活血祛瘀，共佐君臣陰中求陽(yáng)、通絡(luò)泄?jié)幔Ｏセ钛觥⒁幭滦屑鏋樽羰梗T藥合用，可收標(biāo)本兼治之功。

24 h動(dòng)態(tài)血壓通過(guò)對(duì)患者血壓連續(xù)監(jiān)測(cè)，評(píng)估患者血壓動(dòng)態(tài)波動(dòng)變化及升高程度，在高血壓的診斷、評(píng)估方面較傳統(tǒng)血壓測(cè)量方式有著明顯優(yōu)勢(shì)。相關(guān)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，24 h平均血壓是評(píng)估高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，而血壓變異性對(duì)高血壓患者的預(yù)測(cè)意義近年來(lái)被認(rèn)為更優(yōu)于24 h平均血壓，變異性越高，患者滿足機(jī)體血液供應(yīng)時(shí)血壓波動(dòng)程度越大，對(duì)靶器官可能造成更大損傷[11]。本研究數(shù)據(jù)顯示，2組患者治療后24 h評(píng)價(jià)血壓均明顯下降，且2組治療后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明2組患者血壓均得到良好控制，但治療組血壓變異系數(shù)較對(duì)照組明顯改善，提示補(bǔ)肝益腎方控制血壓更為平穩(wěn)。

尿mALB是反應(yīng)早期腎臟損害的靈敏指標(biāo)，陽(yáng)性表現(xiàn)先于尿常規(guī)檢查，其24 h定量檢測(cè)是目前確診早期腎臟損害的主要依據(jù)，但由于采樣繁瑣，應(yīng)用有所受限[12]。α1－MG由淋巴細(xì)胞和肝臟合成，游離體經(jīng)腎近曲小管重吸收和代謝后僅約1%自尿液排出，而結(jié)合體不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)[13]，β2－MG主要由淋巴細(xì)胞合成，可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)但基本全部經(jīng)腎近曲小管重吸收或分解[14]，故 α1－MG、β2－MG 在健康人群尿液中僅能微量檢出，當(dāng)二者尿含量明顯增高時(shí)可敏感提示腎小球?yàn)V過(guò)功能或(和)腎近曲小管重吸收和代謝功能損傷。TRF由肝臟合成，其自身帶負(fù)電荷因此不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，健康人群中其尿含量極少，當(dāng)膜電荷屏障功能受損傷時(shí)其可進(jìn)入尿液而被大量檢出，故其尿含量與腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇屏障功能成負(fù)相關(guān)[15]。ET－1為血管源性收縮因子，NO為血管源性舒張因子，二者均為血管活性物質(zhì)，其合成異常改變?cè)谀I小動(dòng)脈硬化中起著關(guān)鍵因素。本研究數(shù)據(jù)顯示，2組 mALB、α1－MG、β2－MG、TRF等尿微量蛋白含量及ET－1血清水平均較治療前下降，NO血清水平均較治療前升高，而治療組改善更為明顯，提示補(bǔ)肝益腎方可明顯減少尿微量蛋白排泄，改善血管活性，抑制病情進(jìn)展。

總之，補(bǔ)肝益腎方治療高血壓病早期腎損害，可平穩(wěn)控制血壓，減少尿微量蛋白排泄，抑制ET－1釋放，提高NO合成，改善血管活性，抑制病情進(jìn)展。

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