施一公的領先

顧淑霞++鄧暉

這是一場全球生命科學領域持續數十年最激烈的賽跑，中國科學家以一次完美的撞線贏得了勝利。

2014年6月29日，英國《自然》雜志以長文形式在線發表了這個讓全世界頂尖生物學家都為之一震的驚人發現。它也是罕見的，讓世界頂級期刊《細胞》、《科學》“瘋搶”的重大成果。

“我很緊張。這是我有生以來第一次召開新聞發布會。”4天之后，7月3日，清華園夏意正濃，大名鼎鼎的施一公在媒體的注視下略顯羞赧，疲憊的嗓音卻透出輕松，“這次不是雜志選擇我們，是我們選擇了《自然》。”

“阿爾茨海默癥多發于65歲以上的老人，隨著現代人壽命的增長，患病人數將越來越多。20世紀90年代末，科學家就知道了人源γ-分泌酶復合物是其致病蛋白，但幾十年來，卻從未有人看清它到底‘長成什么樣。”他在試圖用最淺顯的語言向普通人揭示這個令人激動的發現，“我們的工作，就是讓人類首次看到了這個蛋白質的真實形狀、組成和幾乎所有的二級結構。”

“這是我科學生涯里最耀眼的成果。甚至超過了迄今為止所取得的所有成果的總和。”歸國6年，生活在“聚光燈”下的施一公一向用詞嚴謹，今天卻破天荒地用這樣的評價為這個成果注腳。

拼搏，夜以繼日，“白手起家”卻領跑全球

這是一個藏在施一公心里3個多月的秘密。

2014年3月，剛剛從瑞典國王手中接過晶體學領域國際最高獎項——愛明諾夫獎的他，一下臺就被同行小聲追問，“一公，你們是不是在做人源γ-分泌酶復合物的結構研究？”3個多月后，世界生命科學領域名氣響亮的冷泉港結構生物學研討會上，面對40多名來自世界各地的頂尖結構生物學家，施一公以一場精彩的學術報告公布了這個讓無數科學家都為之“玩兒命”的重大發現。

阿爾茨海默癥，又稱老年癡呆癥，是一種神經退行性疾病。據統計，該癥已是發達國家花費最高的疾病之一，我國目前約有500萬該癥患者，占世界發病總數的1/4。而到2050年，估計全球每85人就有1人罹患該病。

“人類曾經花了很大氣力鑒定老年癡呆癥的起因，終于找到γ-分泌酶是最重要的‘罪魁禍首。可一直以來的結構研究卻屢屢碰壁，在結構決定功能的科學世界里，如果連這個蛋白長什么樣都看不見，就很難解釋它的發病機理，更別提藥物研究了。”施一公說。如今，獲得γ-分泌酶復合物的三維結構，已成為全球生命科學領域最熱門的研究課題之一，“很多做結構的人都想去碰一碰。就像買彩票，明明知道有個大獎放在那兒，口袋里有點錢的人都想試試。”

早在2004年，還在普林斯頓大學任教的施一公就把目光鎖定了這個全球科學家都“心照不宣”的結構生物學制高點，但研究卻始終停留在初級階段，“人源γ-分泌酶很難獲得，只能在果蠅、線蟲等類似物結構中做，一點兒進展都沒有，非常痛苦。”

2008年回國后，施一公迅速組建實驗團隊，也把攻克這個世界級難題的夢想帶回了清華。

這是一個除導師施一公外，完全由年輕博士生組成的團隊。27歲的年輕博士生馬丹和26歲的盧培龍是夫妻，他們倆和遠在倫敦求學的好友清華畢業生白曉晨一起，共同組成最核心的力量，此外，還有清華大學在讀博士生謝田、閆創業、孫林峰、楊光輝、趙燕雨和周瑞。

“要進行結構鑒定，最關鍵的一步是獲得純度高、化學性質均一穩定、有活性的人源γ-分泌酶。但它是存在人腦中的，我們根本不可能從人體中取樣。如何把這個蛋白表達出來，是最難的突破點。”施一公把組里的8個學生分為3個小組，他們泡在實驗室里，從細菌、酵母、昆蟲細胞等多個表達系統中尋求突破，并最終選擇了哺乳動物表達系統。

回憶起那段歲月，馬丹說有種“快樂的充實”，“在這之前，整個學院關于哺乳動物細胞懸浮培養的經驗非常少。我們就自己上網找文獻，還跑去一些賣耗材、制藥的、做細胞表達的公司去看儀器，學習養細胞的經驗和方法。施老師也請國外的專家給我們做講座，就這樣一步步摸索總結過來。”

經過大量系統的嘗試，以及對表達和純化方法的不斷改造和優化，歷經數年，他們最終利用瞬時轉染技術在哺乳動物細胞中成功過量表達并純化出純度好、性質均一、有活性的γ-分泌酶。通過與英國MRC分子生物學實驗室合作，對獲得的復合物樣品進行了冷凍電鏡分析和數據收集，最終獲得了分辨率達到4.5埃的γ-分泌酶復合物三維結構。

“好比國外科學家在100米外看一個饅頭，而我們在5米外看一個饅頭。相比此前的外國科學家只能將該蛋白酶解析到12埃的分辨率，這讓世界科學界對阿爾茨海默癥的研究向前跨出關鍵性的一步。”施一公說。

夜以繼日的拼搏，終于讓“白手起家”的中國科學家領跑全球。

科研的態度就是：堅持、協作和擔當

“生平第一次”的新聞發布會上，言簡意賅地介紹完重大成果，施一公驕傲地把在場的所有團隊成員一一介紹給媒體。這是比這個世界級的研究成果更讓他珍視的“作品”，“我毫不懷疑這些年輕的學生大多數會脫穎而出，成為優秀的青年科學家。”

而在學生們的眼中，有一個永遠給他們“打雞血”的施一公：一大早走進實驗室，他就等在那里，興致勃勃地準備與學生討論課題。一個看起來簡單的生化結果，會突然激發他無限的靈感。

學生們都說：“施老師不僅教給我們科研的方法，更讓我們學會了科研的態度，那就是堅持、協作和擔當。”

“每次遇到困難的時候去找他，都會從他那里獲得無限的激情，什么灰心喪氣都沒有了。”2013年10月的一天，馬丹和盧培龍遭遇了實驗中最慘痛的挫敗，辛苦養了1個多月的細胞在進行最后轉化時，搖床卻突然壞了，“一搖床的細胞搖瓶，碎得到處都是，滿床都是玻璃。”是施一公的寬慰讓欲哭無淚的他們重燃斗志，“科學研究從無坦途，那么多科學家苦苦較勁的世界級難題，哪能隨便成功？”

這個課題就像打仗一樣，需要與時間賽跑，這讓一向和藹的施一公有時也變得嚴厲。2014年春節，新婚的馬丹和盧培龍硬著頭皮請了3天假回家見父母。可返校后，還是被他說了幾句，“實驗室還有7位同學都在這兒過的年，到這個份上了，必須玩兒命。”endprint

每天都有一種強烈的“不安全感”的他，總是向學生強調從事基礎研究應有的擔當，“全世界都在為科學研究爭分奪秒。當你讀到經典文獻，聽到同行又取得了重大成果的突破，甚至每聽到一個精彩的學術報告，有鼓舞，但更深的是來自心底的壓力和不安全感。基礎研究是一個國家騰飛的引擎，科學發展這么快，你在科學上的作為在哪里？你對國家的貢獻又在哪里？”

如今，面對眾多贊譽之聲，每一位成員都在強調團隊的意義，“科學研究從來不是單打獨斗，協同創新才能有大的突破。”

奇跡誕生的根源：瞄準最前沿的世界課題

早在2008年，《紐約時報》就這樣報道施一公的回歸：“施一公和其他頂尖科學家的回歸是一種信號，中國在拉近和發達國家科技鴻溝的時間上，比許多專家預期得要快。”如今，施一公和他的同事們，以一個又一個的重大科研成果，讓這個預言變成了現實。

僅僅是1個月之前，清華生命科學學院的年輕教授顏寧剛剛在同一地點發布了另一個世界級的科研發現：首次破譯人體能量轉運通道，成功解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構。

奇跡，為什么能接二連三地出現在中國科學家的實驗室里？

施一公說，今天所有的成就，是他自己在回國前都“始料未及”的。放棄美國優厚的生活待遇和科研條件毅然回國的他，被很多人認為“瘋了”，“連我在美國的親戚都覺得我腦子有問題。”可他說，自己現在的心情卻“前所未有的舒暢”，“當時也有過很多擔心，擔心學生質量，擔心科研設備。但現在，我可以毫不猶豫地說，實驗室的總體水平、做科研的深度、系統性等，已經全面超過我在普林斯頓最鼎盛時期的水平。”

事實上，6年來，施一公在科研上的貢獻顯而易見：清華大學的生命科學學科從只有40多個獨立實驗室增加到了120多個；被他引進到清華全職工作的世界范圍的優秀人才多達70余名。他自己也在《自然》、《科學》、《細胞》三大國際頂級的期刊上發表了15篇學術論文。

總結自己、團隊和同事的成功，施一公認為有三條：一是有一批優秀、努力的學生；二是不再囿于論文、課題的壓力，瞄準的全部都是最前沿的世界級課題；三是得益于良好科研環境的支持。

如今的他，盡管已經站在了全世界結構生物學研究的制高點上，卻仍然時刻保持著拼搏的警醒和擔當。

“我們的目標是得到更高分辨率γ-分泌酶復合物的結構，這樣就可以精細地解釋，任何一個引起老年癡呆癥突變的氨基酸突變是如何導致γ-分泌酶復合物切割A42的肽段，這樣就可以根據結構來設計藥物分子，這是一種愿景吧。”施一公的目光已經鎖定了一下個要攻克的堡壘。

“不能只把眼光盯在現在的成功上。別忘了，中國的整體創新力還只排在世界20多名。要是在所有的科研領域都能取得令人驚嘆的成就，那我們的國家就真的不得了了。”（本文原載于《光明日報》2014年7月4日第6版，原標題為“六年，一場‘聚光燈下的負重跑”）endprint