放療后復(fù)發(fā)宮頸癌介入栓塞治療的研究

李玲玲 岳青芬

宮頸癌是全球婦女惡性腫瘤中發(fā)病率第二位的常見惡性腫瘤。2013年中國腫瘤登記年報(bào)的數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)宮頸癌病例15萬，近8萬人死于此病，值得引起重視。宮頸復(fù)發(fā)癌大多發(fā)生于晚期宮頸癌，學(xué)者研究顯示：29%～38%的宮頸癌患者在治療后復(fù)發(fā)或未控。米劍峰等[1]報(bào)道：50%復(fù)發(fā)發(fā)生于治療后1年內(nèi)，75%～80%在宮頸癌治療結(jié)束2年內(nèi)復(fù)發(fā)，這與手術(shù)和放療均為局部治療手段，難以消滅潛在的亞臨床病灶和微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。其治療十分困難，預(yù)后極差，平均存活期為7個(gè)月，中位生存時(shí)間僅為5～18個(gè)月[2]。宮頸癌治療后未控與復(fù)發(fā)受諸多因素影響，除以往公認(rèn)的臨床分期、病理類型、病理分級、治療方式等，患者的自身狀況（比如血紅蛋白值等）也越來越受到大家的重視[3-5]。曹澤毅等[6]研究認(rèn)為未行準(zhǔn)確分期和手術(shù)范圍不足或過小是宮頸癌手術(shù)治療后1年內(nèi)未控與復(fù)發(fā)的主要影響因素；放療方法的不規(guī)范、劑量偏小、分布不合理或不均勻是宮頸癌放療后未控與復(fù)發(fā)的重要原因。

復(fù)發(fā)宮頸癌治療困難，預(yù)后很差。尤其是放療后復(fù)發(fā)患者，據(jù)Manetta等報(bào)道，1年存活率僅為10%～15%，5年生存率則<5%[7]。多數(shù)患者治療不成功，偶有孤立的結(jié)節(jié)性肺轉(zhuǎn)移或局部、盆腔復(fù)發(fā)治愈的報(bào)道[8-9]。分析原因：（1）放療后出現(xiàn)的解剖變異、瘢痕形成、周圍纖維化、組織粘連或前次放療已經(jīng)導(dǎo)致的放射損傷等等，不僅增加了復(fù)發(fā)后的治療難度，而且容易發(fā)生更為嚴(yán)重的并發(fā)癥；（2）目前尚無有效辦法預(yù)測放療敏感性、評估既往治療導(dǎo)致的放射損傷程度、周圍正常組織的耐受能力等；（3）經(jīng)典放療后盆腔組織對放療的耐受量顯著降低，復(fù)發(fā)或未控患者再次行放射治療，無論是體外照射還是腔內(nèi)照射，合理適中的放射劑量都很難掌握，大多只能是姑息性治療[7]。因而在綜合評價(jià)患者病情及全身情況后，選擇最適宜的高度個(gè)體化治療計(jì)綜合治療是尤為重要的。復(fù)發(fā)宮頸癌的治療方式以及放化療劑量應(yīng)依據(jù)患者的初次治療所采取的方法、身體狀況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位、范圍以及距初次治療時(shí)間治療后周圍粘連及組織纖維化程度等因素來確定[10]。現(xiàn)今對復(fù)發(fā)宮頸癌的治療方法趨勢于采用多種方法、手段的綜合治療。目前公認(rèn)的原則是：原照射野外復(fù)發(fā)，選擇復(fù)發(fā)部位放療或同步放化療；原照射野內(nèi)的復(fù)發(fā)，為中心性復(fù)發(fā)，首選包括擴(kuò)大子宮全切術(shù)、盆腔廓清術(shù)等在內(nèi)的手術(shù)治療。對于初次治療為手術(shù)+放療或放療的復(fù)發(fā)或未控患者，不論是局部復(fù)發(fā)還是盆腔復(fù)發(fā)，即使只給予中等劑量的放療，也非常容易出現(xiàn)周圍正常組織壞死甚至瘺管、竇道形成，從而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者的生存質(zhì)量，因此大多數(shù)婦科腫瘤醫(yī)生不建議再行放射治療[4]。受手術(shù)范圍廣，術(shù)前術(shù)后處理復(fù)雜，技術(shù)要求高，術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重，患者術(shù)后生活質(zhì)量相對較差，對患者的耐受力及心理狀況要求高，許多基層醫(yī)院目前尚不能開展此類手術(shù)，費(fèi)用較高等因素影響，盆腔廓清術(shù)及擴(kuò)大盆腔內(nèi)側(cè)壁切除術(shù)臨床應(yīng)用較少，尤其是廣大基層醫(yī)院。宮頸癌以鱗癌為主，對化療藥物的敏感性差；而且部分復(fù)發(fā)患者的病灶復(fù)發(fā)于原放療野內(nèi)，腫瘤細(xì)胞或組織被放療后纖維化及粘連的周圍組織及瘢痕所包裹，不利于化療藥物進(jìn)入病灶內(nèi)部，顯著影響了化療的效果；此外，復(fù)發(fā)及未控宮頸癌患者常有輸尿管受壓梗阻梗阻、腎后性腎衰等情況，嚴(yán)重影響化療藥物的應(yīng)用劑量[10]。因此，雖然化療在宮頸復(fù)發(fā)或未控癌的綜合治療中開始發(fā)揮越來越重要的作用，但是單純的化療對復(fù)發(fā)及難治性宮頸癌患者來說基本上只是姑息性的。因此臨床醫(yī)生積極探索宮頸癌放療后復(fù)發(fā)治療新方法，子宮動(dòng)脈介入栓塞化療成為復(fù)發(fā)宮頸癌綜合治療中重要組成部分。

1 治療方式的選擇

對于復(fù)發(fā)宮頸癌患者，腫瘤負(fù)荷過大或手術(shù)野外已有病灶存在，手術(shù)不能完全切除。放療不敏感，或放療野外存在轉(zhuǎn)移病灶，不能達(dá)到治療效果。而且由于受到盆腔正常臟器對于放療劑量的耐受性的影響和限制，放療所需的腫瘤致死劑量往往不能完全達(dá)到[11]，因此手術(shù)、放療的效果差，復(fù)發(fā)率高。同時(shí)放療對于年輕患者卵巢功能受損和生殖道纖維化，而影響大多是不可逆的，嚴(yán)重干擾了中青年女性的生活質(zhì)量。化療可以保留年輕患者卵巢的內(nèi)分泌功能，提高治療后患者的生活質(zhì)量，對于發(fā)病年齡越來越低的宮頸癌發(fā)病現(xiàn)狀是一個(gè)非常適用的治療方案。但是由于宮頸癌病理類型以鱗癌為主，對放療敏感，化療敏感度相對較差，人們開始尋找更加有效的化療手段及方法，以期達(dá)到更好的治療效果、預(yù)后目標(biāo)，同時(shí)盡量保留年輕患者的卵巢及陰道功能，維持女性內(nèi)分泌功能及性生活。隨著介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展，超選擇動(dòng)脈插管介入化療已經(jīng)成為惡性腫瘤化療的重要途徑之一。它能夠更有效地縮小腫瘤體積，提高手術(shù)切除率，從而顯著提高惡性腫瘤患者的治療水平及近期療效[12]。動(dòng)脈介入化療配合手術(shù)治療或同步放化療已經(jīng)成為提高宮頸癌生存率、減輕毒副作用的較為理想的綜合治療方式，近期療效顯著。

動(dòng)脈插管介入栓塞化療能夠使盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腫瘤復(fù)發(fā)率明顯下降，無瘤生存期明顯延長。研究也顯示動(dòng)脈插管介入栓塞化療組淋巴轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)率明顯低于未行栓塞的盆腔淋巴結(jié)陽性患者，表明動(dòng)脈插管介入栓塞化療可以有效限制腫瘤細(xì)胞的微轉(zhuǎn)移，顯著提高宮頸癌根治術(shù)的成功率，減少相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，并且顯著減少了術(shù)中出血量。近十年來，隨著動(dòng)脈插管介入栓塞化療技術(shù)的成熟、療效的顯現(xiàn)及復(fù)發(fā)或未控宮頸癌病例的增加，人們將此技術(shù)逐漸應(yīng)用到了復(fù)發(fā)或未控宮頸癌的綜合治療上，同時(shí)由于惡性腫瘤為全身性疾病，復(fù)發(fā)、未控宮頸癌往往病變廣泛，又總結(jié)出了復(fù)發(fā)或未控宮頸癌靜脈化療聯(lián)合動(dòng)脈插管介入栓塞化療積極參與的綜合治療模式，取得了一定的成果。近年研究顯示，部分患者卵巢動(dòng)脈也參與了宮頸復(fù)發(fā)癌的血供，因此栓塞卵巢動(dòng)脈也成為補(bǔ)充環(huán)節(jié)[13]。

2 治療時(shí)機(jī)的選擇

發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或未控宮頸癌患者，首先采取何種治療方案成為需要解決的問題。現(xiàn)今許多研究傾向于在手術(shù)或放療前先使用化療[14]，以期縮小局部病灶，減小腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤分期，清除手術(shù)或放療野外的亞臨床轉(zhuǎn)移，為根治性手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，為提高放療療效及適當(dāng)減少原放療野放療劑量創(chuàng)造條件[15]。動(dòng)脈介入化療可以提高放射治療的局部控制率，提高復(fù)發(fā)、未控宮頸癌患者的療效。放療或手術(shù)前先行動(dòng)脈介入化療栓塞治療首先是希望化療后局部腫瘤能夠縮小，達(dá)到需要切除范圍，減少手術(shù)造成傷殘的目標(biāo)或增加到達(dá)腫瘤內(nèi)部的放射劑量，增加放療敏感性或放療效果；其次是希望先期動(dòng)脈介入化療栓塞治療可以清除或者抑制潛在的未被發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶，從而顯著提高療效，改善預(yù)后。前期眾多研究表明，術(shù)前化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷最為有效，未經(jīng)手術(shù)的腫瘤局部供血血管未被破壞，有利于化療藥物深入腫瘤內(nèi)部；手術(shù)及放療前化療也有利于觀察及預(yù)測腫瘤對化療的敏感性，從而指導(dǎo)術(shù)后綜合治療方案，如果腫瘤存在耐藥可以調(diào)整術(shù)后或放療后化療方案甚至免行術(shù)后、放療后化療。對于先期化療后效果不滿意的患者，北京協(xié)和醫(yī)院吳鳴教授認(rèn)為：此時(shí)的補(bǔ)救措施只能是放療，盡管研究顯示新輔助化療后放療患者的總體預(yù)后并不比單純放療好，但是就目前實(shí)際情況來看，也不比僅行單純放療更差。更多的臨床研究還是傾向于先期行新輔助化療，然后手術(shù)或放療，或者放化療同步進(jìn)行。

3 化療藥物的選擇

先期臨床研究發(fā)現(xiàn)影響化療療效的因素眾多，化療藥物的選擇尤為重要。鱗癌對化療藥物不敏感；而且手術(shù)后復(fù)發(fā)患者局部瘢痕形成；部分放療后復(fù)發(fā)患者的病灶發(fā)生在原放療野，腫瘤被纖維化的組織包裹，不利于化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部而影響療效；此外，復(fù)發(fā)及難治性宮頸癌患者常因腫瘤壓迫導(dǎo)致輸尿管梗阻、腎功能受損影響化療藥物的選擇與劑量。自20世紀(jì)70年代以來，總共有50種左右細(xì)胞毒性藥物應(yīng)用于宮頸癌的化療。在這些化療藥物中，鉑類藥物的應(yīng)用是最為廣泛，療效是最為肯定的。其中順鉑單藥化療的反應(yīng)率在19%～35%之間，因此目前臨床上用于宮頸癌化療的方案大多是以順鉑為主的聯(lián)合化療[16]，包括與異環(huán)磷酰胺、博萊霉素、長春新堿、氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、托泊替康、吉西他濱等藥物[17-18]。應(yīng)該根據(jù)化療反應(yīng)、化療療效、經(jīng)濟(jì)原則對國內(nèi)外較多應(yīng)用于宮頸癌化療的藥物做了深入的研究與選擇，找出曾經(jīng)應(yīng)用于宮頸癌化療中療效好的藥物，用于動(dòng)脈插管介入栓塞化療，以期提高療效。需要注意的是：并不是所有化療藥物均適用于動(dòng)脈化療，需要根據(jù)動(dòng)脈化療的臨床藥代動(dòng)力學(xué)資料來指導(dǎo)選擇動(dòng)脈化療用藥。動(dòng)脈化療藥物選擇所遵循的原則包括以下幾點(diǎn)：（1）抗癌藥物必須對該腫瘤具有確切的療效；（2）藥物的抗癌作用強(qiáng)，起效快，能迅速殺死癌細(xì)胞；（3）藥物對癌細(xì)胞的殺傷作用是以原型起作用的；（4）濃度依賴型藥物；（5）細(xì)胞周期特異性藥物和細(xì)胞周期非特異性藥物聯(lián)合用藥；（6）經(jīng)濟(jì)、安全。根據(jù)以上原則，選擇臨床治療宮頸癌有效的兩種單藥進(jìn)行聯(lián)合，目的是既提高療效，又不增加化療藥物對機(jī)體的協(xié)同毒性。

4 栓塞劑的選擇

介入治療中，對于栓塞劑的選擇一直是醫(yī)學(xué)工作者不斷研究的重點(diǎn)。現(xiàn)階段，有6類栓塞劑應(yīng)用于臨床：（1）碘化油；（2）明膠海綿；（3）無水乙醇；（4）微球；（5）中藥；（6）其他類，包括自體毛發(fā)、金屬栓塞劑等。動(dòng)脈介入栓塞化療局部藥物濃度明顯增大，但持續(xù)作用時(shí)間延長不明顯，因此，近年來，栓塞劑的研究轉(zhuǎn)向了可以緩釋化療藥物的方向。如藥物緩釋微球、放射性核素微球、磁性藥物微球等，取得了顯著療效。但是由于取材相對困難，價(jià)格較為昂貴，基層醫(yī)院仍多選用新鮮大顆粒明膠海綿作為栓塞劑應(yīng)用。明膠海綿由多種氨基酸組成的動(dòng)物蛋白，可制作成海綿狀薄片或明膠粉劑使用，具有很好的吸水性和可塑性，組織相容性好，取材容易，價(jià)格便宜，一般7～12 d后即被吸收，較早出現(xiàn)側(cè)支血供和瘤區(qū)再血管化，對毛細(xì)血管床的破壞性小，與介入栓塞化療后細(xì)胞病理變化同步，有利于后續(xù)治療[19]。但由于其可吸收性，對于臨床確定不再行介入栓塞化療的患者，多聯(lián)用不可吸收型栓塞劑。考慮經(jīng)濟(jì)因素，臨床上最廣泛應(yīng)用的聯(lián)合栓塞劑是化療藥物碘化油乳劑。生理鹽水、化療藥物反復(fù)抽吸后混勻形成乳劑，可以使化療藥物長時(shí)間地貯留于腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放，并保持較高濃度，從而增加了藥物作用于腫瘤的持續(xù)時(shí)間和局部濃度。聯(lián)合栓塞劑的應(yīng)用，提高了動(dòng)脈介入化療栓塞治療的效果。

隨著人們對宮頸復(fù)發(fā)癌認(rèn)識的提高和治療方法的改進(jìn)，其預(yù)后得到了改善。如何準(zhǔn)確地對宮頸癌臨床治愈后的復(fù)發(fā)、治療做出判斷和決策，是十分重要的。復(fù)發(fā)的宮頸癌， 不完全是癌灶廣泛的晚期癌，也有一小部分是較為局限，相對易于治愈的患者[20]。因此，對于復(fù)發(fā)宮頸癌的治療應(yīng)該改變以往均為姑息治療的看法，積極給予有效的綜合治療，仍可以達(dá)到一定的治療效果。

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