Ranibizumab玻璃體腔注射聯(lián)合玻璃體切割治療合并新生血管性青光眼的PDR

翟 敏 王紅波

增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中約22%發(fā)生新生血管性青光眼（neovescular glaucoma，NVG）〔1〕。對(duì)于這類患者，玻璃體切割手術(shù)難度大、預(yù)后差。近年來(lái)，許多臨床研究顯示PDR的發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）有關(guān)，VEGF是眼內(nèi)新生血管形成的主要刺激因子，于疾病的早期出現(xiàn)，持續(xù)存在于整個(gè)疾病過(guò)程中，參與糖尿病視網(wǎng)膜病變血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，同時(shí)參與虹膜、房角新生血管形成，引發(fā)新生血管性青光眼。2012年開始我們?cè)诓Ａw切割手術(shù)前5～7 d采用抗VEGF藥物Ranibizumab（商品名 Lucentis）玻璃體腔預(yù)注射處理，收到良好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集2012年4月至2013年1月我院合并新生血管性青光眼的PDR患者13例13只眼。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅴ期～Ⅵ期〔2〕；（2）合并新生血管性青光眼Ⅰ期～Ⅱ期〔3〕；（3）既往無(wú)卒中病史或短暫性腦缺血發(fā)作史。所有患者中男5例，女8 例；年齡 28～69 歲，平均（55.5±11.9）歲；1 型糖尿病2例，2型糖尿病11例；糖尿病病程1～25年；糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅴ期7只眼，Ⅵ期6只眼；合并Ⅰ期NVG 5只眼，合并Ⅱ期NVG 8只眼；所有患者采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表行最佳矯正視力（BCVA）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熍c研究（ETDRS）視力表行ETDRS視力檢查，非接觸眼壓計(jì)行眼壓檢查。患者手術(shù)前最佳矯正視力：光感～0.12；ETDRS視力表字母數(shù) 0～36 個(gè)，平均（12.6±14.1）個(gè)；眼壓：12～39 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。Ranibizumab注射液規(guī)格0.2 ml（10 mg/ml）（生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20110085）。

1.2 治療方法

玻璃體切割手術(shù)前5～7 d Ranibizumab玻璃體腔注射。治療前3 d給予0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，4次/d，注射當(dāng)日手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)要求常規(guī)消毒鋪單，鹽酸奧布卡因表面麻醉，沖洗結(jié)膜囊，30G注射針頭于角膜緣后4 mm經(jīng)睫狀體平坦部進(jìn)針，玻璃體腔內(nèi)注入 Ranibizumab 0.05 ml（0.5 mg），注藥后酌情前房穿刺，放出少量房水，保持眼壓Tn。5～7 d后行玻璃體切割手術(shù)，常規(guī)消毒鋪單，2%利多卡因與0.75%羅哌卡因4:1混合作球后麻醉，建立標(biāo)準(zhǔn)鞏膜三通道，切除大部分玻璃體，曲安奈德輔助清除殘余玻璃體、后皮質(zhì)，剝離視網(wǎng)膜前增殖膜，部分/全視網(wǎng)膜光凝，根據(jù)視網(wǎng)膜情況決定玻璃體腔是否填充14%C3F8或硅油，手術(shù)結(jié)束時(shí)保持眼壓Tn。其中6只眼因白內(nèi)障嚴(yán)重，術(shù)中聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)，4只眼Ⅰ期植入人工晶狀體；10只眼聯(lián)合硅油填充，3只眼聯(lián)合14%C3F8玻璃體腔填充。觀察玻璃體腔注藥及手術(shù)后前房的炎性反應(yīng)、最佳矯正視力、眼壓變化、眼底情況，出院后定期復(fù)查，門診隨訪6～14個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)注藥前后、手術(shù)前后ETDRS視力表字母數(shù)、眼壓變化，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。治療前后ETDRS視力表字母數(shù)及眼壓變化比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 眼內(nèi)炎癥反應(yīng)

Ranibizumab玻璃體腔注射后24 h 2只眼（15.38%）前房出現(xiàn)房水閃輝/房水細(xì)胞，2 d后消失；玻璃體切割術(shù)后13只眼均不同程度出現(xiàn)角膜后血性沉著、前房閃輝及房水細(xì)胞，其中3只眼（23.08%）合并瞳孔區(qū)纖維素樣滲出，手術(shù)后4～8 d纖維素樣滲出吸收。無(wú)1例發(fā)生術(shù)后感染。

2.2 術(shù)中出血情況

接受Ranibizumab玻璃體腔注射后1 d，10例患者虹膜新生血管基本消退；注射后5～7 d，13例患者虹膜、房角新生血管明顯消退。玻璃體切割手術(shù)中出血明顯減少，僅有1例術(shù)中使用了眼內(nèi)電凝止血，手術(shù)中視野清楚，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，無(wú)1例發(fā)生醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔。

2.3 術(shù)后眼底情況

Ranibizumab玻璃體腔注射后2只眼黃斑水腫減輕，未見牽拉性視網(wǎng)膜脫離進(jìn)展；玻璃體切割術(shù)后6個(gè)月，13例患者視網(wǎng)膜均在位，1只眼顳下視網(wǎng)膜血管弓前孤立增殖膜，黃斑光學(xué)相干斷層掃描（OCT）顯示13例患者不同程度黃斑水腫，熒光素眼底血管造影（FFA）顯示1只眼視盤表面新生血管熒光滲漏，補(bǔ)充視網(wǎng)膜光凝3個(gè)月后視盤新生血管未完全消退。

2.4 術(shù)后矯正視力

Ranibizumab玻璃體腔注射后2只眼（15.38%）視力較注藥前提高，1只眼（7.69%）注藥后視力下降，注藥前、后視力變化比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；玻璃體切割術(shù)后6個(gè)月最佳矯正視力0.16±0.18，ETDRS視力表字母數(shù) 0～70個(gè)，平均31.15±24.89個(gè)，較手術(shù)前平均字母數(shù)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.030，P=0.002）。

2.5 術(shù)后眼壓

玻璃體腔內(nèi)注射Ranibizumab前后患者平均眼壓比較其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.774，P=0.454）；玻璃體切割手術(shù)后1周平均眼壓比術(shù)前高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.478，P=0.029），其中 4例患者眼壓升高超過(guò)8 mmHg，最高眼壓51 mmHg，局部及全身應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓控制在30 mmHg以下；手術(shù)后6個(gè)月復(fù)查平均眼壓較手術(shù)前下降，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.749，P=0.003）。

表 Ranibizumab玻璃體腔注射前后及玻璃體切除術(shù)后BCVA及眼壓變化情況

2.6 術(shù)后虹膜新生血管情況

術(shù)后隨訪3～6個(gè)月，13例患者均未發(fā)現(xiàn)虹膜新生血管，聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化摘除人工晶體植入的2只眼房角新生血管，補(bǔ)充視網(wǎng)膜光凝后1例房角新生血管萎縮，房角開放范圍較治療前擴(kuò)大，另1例合并視盤新生血管的患者房角新生血管緩慢進(jìn)行性發(fā)展，眼壓波動(dòng)于38 mmHg左右，局部應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓控制在30 mmHg左右，患者放棄進(jìn)一步治療。

3 討論

成人雙眼NVG或虹膜新生血管化幾乎均為糖尿病視網(wǎng)膜病變所致，由于視網(wǎng)膜缺血、缺氧引起VEGF高表達(dá)，從而使房水中VEGF含量增加，刺激虹膜表面及前房角新生血管和結(jié)締組織膜形成。對(duì)于合并虹膜、房角新生血管或大量視盤、視網(wǎng)膜新生血管的PDR患者，玻璃體切割手術(shù)最大的困難在于術(shù)中容易出血，不僅遮擋手術(shù)視野、增加手術(shù)難度，更會(huì)增加醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷的可能。對(duì)此，我們采用了玻璃體腔注射Ranibizumab預(yù)處理后5～7 d再行玻璃體切割手術(shù)的方法。

抗VEGF藥物Ranibizumab是一種人源化的重組單克隆抗體片段（Fab），能非特異性地抑制所有活化形式的VEGF-A，因此具有顯著的抗新生血管形成及降低血管通透性的作用，玻璃體腔內(nèi)注射作用迅速。在本組病例中我們發(fā)現(xiàn)：接受Ranibizumab玻璃體腔注射后1 d，10例患者虹膜新生血管基本消退；注射后5～7 d，13例患者虹膜、房角新生血管明顯消退。鑒于Ranibizumab玻璃體腔內(nèi)半衰為9.8 d，我們選擇了注藥后5～7 d聯(lián)合玻璃體切割手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)原本生長(zhǎng)活躍的視網(wǎng)膜新生血管不同程度消退，剝膜時(shí)出血明顯減少，避免了手術(shù)中視網(wǎng)膜損傷，縮短了手術(shù)時(shí)間，提高了視網(wǎng)膜復(fù)位率。由于手術(shù)清除了玻璃體內(nèi)積存的血管生成因子，抑制了新生血管性青光眼的發(fā)展；后部玻璃體皮質(zhì)的切除，破壞了新生血管的生長(zhǎng)支架，同時(shí)聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝，破壞了視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)，使VEGF生成、釋放減少，減少了術(shù)后新生血管再生可能，術(shù)后繼發(fā)出血減少，虹膜、房角新生血管萎縮，眼壓下降。

Arevalo等〔4〕的研究表明，嚴(yán)重的PDR患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物，可引起纖維組織過(guò)度增生、收縮，促進(jìn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離進(jìn)展，本組病例玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物后短期內(nèi)均進(jìn)行了充分的玻璃體切割手術(shù)，解除了玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，術(shù)中根據(jù)視網(wǎng)膜情況選擇惰性氣體或硅油填充，術(shù)后視網(wǎng)膜復(fù)位良好，5只眼最佳矯正視力較術(shù)前提高2行以上，4只眼最佳矯正視力較術(shù)前略有提高。

Ranibizumab玻璃體腔注射的并發(fā)癥主要是眼內(nèi)炎與高眼壓。感染性眼內(nèi)炎是玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為 0.16%～2.9%〔5-6〕，在我們的研究中玻璃體腔注藥后除1例出現(xiàn)輕微頭疼、2例結(jié)膜下出血、4例眼前黑影漂浮感加重外，未見視網(wǎng)膜出血及晶狀體損傷并發(fā)癥，無(wú)1例眼內(nèi)炎發(fā)生。我們認(rèn)為眼內(nèi)炎的發(fā)生與注射過(guò)程有關(guān)而與藥物本身無(wú)關(guān)，只要嚴(yán)格無(wú)菌操作可以很好地避免眼內(nèi)炎的發(fā)生。在Singh等〔7〕進(jìn)行的Ranibizumab臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，眼壓增高是常見的不良反應(yīng)。本組病例研究顯示：玻璃體腔內(nèi)注射Ranibizumab前、后患者眼壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；玻璃體切割手術(shù)后有部分患者眼壓不同程度升高，考慮原因可能與新生血管性青光眼房角粘連、小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)改變，房水流出不暢有關(guān)；加之手術(shù)后多數(shù)患者頭低位，前房滲出增加，阻塞小梁網(wǎng)，房水流出近一步受阻；惰性氣體眼內(nèi)膨脹、硅油填充后體位不良也是導(dǎo)致眼壓升高的因素。提示手術(shù)后應(yīng)密切觀察眼壓變化，對(duì)癥治療，防止眼壓長(zhǎng)期升高造成的視功能損害。

雖然本組資料顯示合并Ⅰ期、Ⅱ期NVG的嚴(yán)重PDR患者，玻璃體切割手術(shù)前Ranibizumab預(yù)處理能夠誘導(dǎo)虹膜、視網(wǎng)膜及纖維增殖膜新生血管消退，減少術(shù)中出血，避免術(shù)中視網(wǎng)膜損傷，提高視網(wǎng)膜復(fù)位率，改善手術(shù)后視力，一定程度上挽救了部分瀕臨失明的患者。但本組研究樣本量小，觀察時(shí)間短，就Ranibizumab玻璃體腔注射聯(lián)合玻璃體切割手術(shù)的安全性、有效性，仍需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。

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