卵巢上皮癌術后激素補充治療對腫瘤預后的影響

黃虹，溫宜萍，張永莉，潘凌亞＊

（1.中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院婦產科，北京 100730；2.首都醫科大學附屬北京婦產醫院，北京 100006）

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，包括全子宮和雙側附件切除術在內的腫瘤細胞減滅術是其主要的治療方法之一。由于手術切除雙側卵巢，對于生育年齡的年輕患者術后將面臨突然到來的絕經狀態，以及一系列短期絕經期癥狀，如潮熱、盜汗、情緒波動、骨痛、生殖道干澀、性交困難等癥狀，以及骨質疏松，缺血性心臟病等長期風險［1］，影響患者的生活質量。隨著卵巢上皮癌治療的規范化，患者術后生存期的延長，關注患者的生存質量受到臨床醫生的重視。本文回顧性分析卵巢上皮癌患者術后接受激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）對腫瘤術后復發、無進展生存時間、中位生存時間等因素的影響，旨在探討HRT對卵巢上皮癌患者術后輔助治療的可行性。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2000年1月至2010年12月期間北京協和醫院婦產科收治的＜59歲的卵巢上皮癌初治患者756例，排除交界性腫瘤和術后局部使用雌激素軟膏的患者，術后接受HRT患者79例為病例組。其中，＜29歲6例，30～39歲37例，40～49歲31例，50～59歲5例。以同期因卵巢上皮癌在我院就診的79例未接受HRT的初治患者為對照組，按照臨床期別和年齡1∶1匹配。詳細記錄158例患者的臨床資料，分析與腫瘤預后相關的因素。

二、方法

1.手術方式：分期手術是指對較早期患者行全面確定腫瘤分期的剖腹手術。腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）是指對晚期（Ⅱ期及其以上）患者盡最大努力切除原發灶及轉移灶，使腫瘤殘余直徑＜2cm。

2.手術滿意度評價：切除干凈是指肉眼所及癌灶全部切除。基本切除指殘余癌灶直徑＜2cm，其他指殘余癌灶直徑＞2cm。

3.HRT治療方案：HRT的用藥方式有四種：（1）倍美力片（惠氏制藥，美國），0.625mg或0.3mg，qd；（2）利維愛片（歐加農制藥，荷蘭），2.5mg或1.25mg，qd或qod；（3）倍美力片＋利維愛片聯合方案，倍美力0.625mg或0.3mg聯合利維愛2.5 mg或1.25mg，每天間隔服用，或者每周服用5d倍美力＋2d利維愛；（4）補佳樂片（拜耳醫藥，德國），1mg，qd。

4.隨診：化療結束后入組患者于門診隨診，隨訪記錄腫瘤復發和轉移，死亡情況。復發定義為，經過滿意的腫瘤細胞減滅術和正規足量的化療達到臨床完全緩解，停用一線化療藥物四周以上出現腫瘤復發（盆腹腔腫物、腫瘤標記物、影像、活檢、胸腹水）的證據［2］。無進展生存時間定義為從患者接受手術到出現臨床腫瘤復發的時間［3］。觀察截止時間2011年8月31日。

三、統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件處理數據，計量資料采用t檢驗或秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，生存分析采用kaplan－Meier，預后多因素分析采用COX回歸模型，P＜0.05差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

病例組與對照組的中位年齡均為39歲，兩組間平均年齡、臨床分期、組織學類型、以及腫瘤的分化程度均無統計學差異（表1）。

二、手術方式與手術滿意度

病例組接受腫瘤 CRS 42例（53.2%），全面分期術27例（34.2%），其他術式10例（12.6%）；對照組 CRS 38例（48.1%），全面分期術33例（41.8%），其他術式8例（10.1%）。病例組與對照組達到理想減滅的例數均≥95%。兩組之間手術方式和手術的滿意度均無統計學差異（表1）。

三、化療

病例組有7例術后未行化療，6例為Ia期，1例Ic期，對照組有5例術后未行化療，4例Ia期，1例Ic期。其余146例患者術后接受化療，以紫素加鉑類［紫杉醇＋卡鉑（TC）或紫杉醇＋順鉑（TP），56.96%］或鉑類加環磷酰胺［順鉑＋環磷酰胺（PC）或順鉑＋阿霉素＋環磷酰胺（PAC），32.28%］為基本化療方案，化療的中位療程數位6個（表2）。

表1 病例組和對照組的臨床特點［n（%）］

表2 兩組的化療及隨診情況

四、術后HRT治療

病例組術后開始HRT治療的中位時間9個月（1～143個月），持續治療的中位時間10個月（術后1～140個月）。HRT的用藥方式有四種：（1）倍美力片，共33例；（2）利維愛片，共21例；（3）倍美力＋利維愛片，共15例；（4）補佳樂片，共10例。病例組的患者在用藥2～3個月后臨床癥狀好轉，術后中位治療時間為10個月。57例（72.2%）患者在治療2年內停藥（1～21個月）。

五、復發情況和臨床結局

病例組術后隨診6～264月，中位隨診時間45個月。對照組隨診6～189月，中位隨診時間40個月。病例組術后隨診期間19例（24.1%）復發，對照組24例（30.3%）復發，兩組間差異無統計學意義（χ2＝0.799，P＝0.48）。病例組術后隨診期間2例（2.5%）死亡，對照組術后2例（2.5%）死亡，兩組間差異無統計學意義（χ2＝0.00，P＝1.00）。病例組術后總生存時間的中位時間45個月（術后6～264月），對照組42個月（術后6～189月），兩組間差異無統計學意義（Z＝－0.259，P＝0.796）。病例組術后無進展生存期的中位時間34個月（術后3～181月），對照組28個月（術后2～189月），logrank分析顯示：兩組間無進展生存時間的差異無統計學意義（P＝0.230）（圖1）。

六、HRT對卵巢癌預后影響的多因素分析

將研究對象的年齡、臨床分期、腫瘤的病理類型、分化程度、手術的滿意度以及HRT等因素行擬合Cox回歸分析，結果顯示，HRT不是術后患者復發的獨立預后因素（P＝0.129），使用 HRT復發的風險率（odds ratio，OR）為0.609（95%可信區間（CI）＝0.321～1.155）（表3）。病例組死亡的OR值為0.430（95%CI＝0.040～4.682），表明 HRT不影響卵巢癌患者腫瘤預后（表4）。

圖1 病例組和對照組無進展生存期

討 論

一、手術絕經對生育期婦女的影響

經過長期反復的循證醫學論證，目前認為婦女絕經后的HRT可以明顯改善潮熱、出汗、失眠、記憶力減退等癥狀，預防泌尿生殖器的萎縮、預防骨質疏松的發生以及對于心血管疾病具有一級預防的作用［4］。

相比自然絕經的婦女，由于疾病不得不選擇全子宮雙側附件切除術的生育期婦女使絕經的年齡提前，缺少絕經過渡期，癥狀到來的明顯、突然。已有報道，與自然絕經的婦女相比，手術絕經婦女潮熱、出汗、記憶力減退、性欲改變等癥狀的發生率明顯增高，髖骨骨質的T評分明顯下降［5］。HRT對于這部分婦女緩解癥狀，改善生活質量顯然更加迫切。美國著名的護士健康研究經過長達24年的前瞻性研究隨訪發現，全子宮加雙側附件切除術后，與單純全子宮切除的婦女相比，全子宮加雙附件切除的婦女冠心病事件發生率、卒中事件發生率、肺癌事件發生率、總癌癥死亡和多變量總死亡率明顯增高。與使用過HRT的婦女相比，50歲前切除雙附件又從未使用HRT婦女，其全因死亡率、冠心病和中風的發生率明顯升高［6］。因此，從遠期的效果看，HRT可以使全子宮加雙側附件手術切除的生育期婦女不僅獲得生存并受益諸多。

表3 無進展生存期多因素Cox回歸分析

表4 總生存時間多因素Cox回歸分析

二、術后開始HRT的治療時間和方案

絕經前切除雙側卵巢的婦女，術后2周即可出現絕經綜合征的表現，術后2個月達到高峰，約持續2年之久［1］。在臨床上經常可以看到術后24 h出現潮熱、多汗、失眠、抑郁的患者。文獻［7］報道，手術絕經與自然絕經婦女相比，在后者平均椎骨骨丟失率為每年5%，而手術絕經婦女為每年9%。因此，手術切除雙側卵巢的婦女應盡早開始HRT。

本研究病例組的79例患者在術后均出現了不同程度潮熱、煩躁、失眠等癥狀，其中術后1～5個月開始 HRT29例（36.7%），6～12個月開始治療22例 （27.8%），13～24個月開始治療17例（21.5%），術后兩年以上行HRT治療11例（13.9%）。

從理論上說，切除子宮后的HRT可以使用單一雌激素治療［8］。本研究對象中HRT治療使用雌激素主要為倍美力、利維愛以及補佳樂，無一例使用孕激素。33例（41.8%）使用倍美力，劑量為0.625mg、0.3mg，用法：qd用藥。21例（26.6%）使用利維愛，劑量 1.25mg、2.5mg，用法：qd、qod。15例（19.0%）交替使用倍美力及利維愛。另外還有10例（12.7%）使用補佳樂，劑量1mg，用法：qd。患者在用藥2～3個月后臨床癥狀好轉，術后中位治療時間為10個月。總體來說，術后HRT的時間相對較短。

三、卵巢上皮癌患者術后HRT對疾病預后的影響

1976～2002年護士健康研究表明，使用HRT超過5年，卵巢癌的發病風險輕度增加（RR＝1.41，95%CI＝1.07～1.86），使用非結合雌激素，上皮性卵巢癌的發病風險為（RR＝1.25，95%CI＝1.12～1.38），HRT的持續時間對發病風險影響的差異無統計學意義［9］。以上的研究結果使卵巢癌術后HRT的安全性受到質疑。

目前多項研究的結果表明，卵巢癌術后的HRT是安全、可行的。Bebar等［10］報道一項前瞻性研究，31例病例平均術后18個月開始HRT（非結合雌激素），替代中位時間25個月，觀察中位時間55個月，病例組沒有增加卵巢癌患者術后復發。Guidozzi等［11］的一項前瞻性隨機實驗表明，卵巢上皮癌患者術后6～8周開始應用，觀察近4年，患者的疾病無進展生存時間及總生存時間與對照組比較差異無統計學意義，但生活質量提高。另外一項研究，24名卵巢浸潤性漿液性囊腺癌患者，在術后平均21個月開始HRT，治療中位時間24個月，據統計患者死亡風險OR＝0.9（95%CI＝0.24～5.08）［12］。

本文結果表明，病例組與對照組之間患者術后的無進展生存時間、復發、死亡及總生存時間等無顯著的統計學意義，HRT不是影響腫瘤術后復發的獨立預后因素，顯示卵巢上皮癌術后行HRT是安全可行的。本文是單中心回顧性試驗研究，患者術后絕經相關臨床癥狀的嚴重程度僅通過患者的主訴來表達，沒有標準的具體量化。HRT在卵巢癌患者中使用的安全性仍有待于多中心、前瞻性、隨機性、大樣本的研究進一步證實。

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