天皰瘡和類天皰瘡患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)因素分析

孫祖鳳 顧寧琰 周敏 溫志華 陳京京 姚煦

·論著·

天皰瘡和類天皰瘡患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)因素分析

孫祖鳳 顧寧琰 周敏 溫志華 陳京京 姚煦

目的探討天皰瘡和類天皰瘡患者糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性糖尿病(GDM)的發(fā)生情況和相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法收集2011年12月至2013年1月接受糖皮質(zhì)激素(激素)治療的天皰瘡和類天皰瘡住院患者,比較發(fā)生GDM和未發(fā)生GDM兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病理類型、糖皮質(zhì)激素的起始劑量、日激素最大劑量、糖尿病家族史、免疫抑制劑治療等因素的差異。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析;用Logistic回歸模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。結(jié)果經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的68例天皰瘡和類天皰瘡患者中,26例(38.2%)發(fā)生了GDM。在發(fā)生和未發(fā)生糖尿病兩組患者間進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示:激素起始量(P＜0.05;OR1.023;95%CI1.002～1.044)、日激素最大劑量(P＜0.01;OR1.037;95%CI1.013～1.062)、激素治療時(shí)間(P＜ 0.05;OR1.143;95%CI1.028～ 1.271)、BMI(P＜ 0.01;OR1.265;95%CI1.080～1.481)、地塞米松使用(P＜0.01;OR6.0;95%CI1.887～19.076)是天皰瘡和類天皰瘡患者發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素。多因素Logistic回歸分析顯示:BMI(P＜0.05;OR1.223;95%CI1.017～1.471)和日激素最大劑量(P＜0.05;OR1.037;95%CI1.009～1.065)是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論38.2%的天皰瘡和類天皰瘡患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后發(fā)生了GDM,BMI和日激素最大劑量可能是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

天皰瘡;類天皰瘡,大皰性;糖皮質(zhì)激素;糖尿病

作者單位:210042南京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)誘導(dǎo)性糖尿病(glucocorticoid-induced diabetes mellitus,GDM)作為一種特殊類型糖尿病,主要由于內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)類固醇分泌增多或外源性激素應(yīng)用所導(dǎo)致的一種繼發(fā)性糖尿病。隨著激素在多種疾病中的廣泛運(yùn)用,GDM的發(fā)生率不斷上升。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)激素治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性腎小球疾病患者GDM的發(fā)生率分別為12.6%[1],8.8%[2]和40.0%[3]。天皰瘡和類天皰瘡屬于自身免疫性大皰性疾病,激素是治療的首選,但對(duì)于天皰瘡和類天皰瘡患者使用激素所致GDM的發(fā)生率及相關(guān)因素,文獻(xiàn)報(bào)道尚不多。我們報(bào)道68例天皰瘡或類天皰瘡患者在激素治療后發(fā)生GDM的情況。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

為確保資料的準(zhǔn)確性和完整性,本研究選取自2011年12月至2013年1月期間在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院住院患者78例,均經(jīng)臨床、病理和(或)直接免疫熒光確診為天皰瘡和大皰性類天皰瘡。入選標(biāo)準(zhǔn):①確診為天皰瘡或類天皰瘡,住院期間接受激素治療;②既往無(wú)糖尿病史,激素治療前血糖正常;③治療期間有血糖、血脂、血壓等監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn):①因病情較輕未用激素治療;②合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病中途終止治療;③激素治療前有血糖升高或糖尿病史;④治療過(guò)程中未監(jiān)測(cè)血糖。經(jīng)過(guò)篩選和審核,10例患者被排除,68例患者入選,其中男43例(63.2%),女25例(36.8%),年齡16～ 77歲,平均(55.36±2.38)歲。所有患者均接受激素治療,激素類型包括潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、氫化可的松等,為了研究方便將它們統(tǒng)一換算成潑尼松劑量,30.9%患者在潑尼松或潑尼松龍治療期間因病情控制不佳而改用地塞米松和(或)丙種球蛋白靜脈滴注。為了減少激素用量和相關(guān)副作用,85.3%患者同時(shí)接受一種或多種免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、雷公藤等)治療。利用Excel表格記錄所有患者姓名、年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、激素治療情況、免疫抑制劑的使用、合并疾病(高血壓、高血脂等)、激素治療前后血糖監(jiān)測(cè)情況等。

二、GDM的診斷

由于GDM有其自身特點(diǎn)如起病快,病情相對(duì)較輕,多數(shù)患者沒(méi)有明顯的糖尿病癥狀;血糖特點(diǎn)主要以餐后血糖升高為主,若激素劑量過(guò)大(＞30mg/d)或每日多次給藥將會(huì)引起空腹血糖升高[4]。本研究中將至少兩次空腹血糖≥7.0 mmol/L,和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L作為GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析;用Logistic回歸模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析;P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

68例入選患者中26例經(jīng)激素治療后發(fā)生GDM,其中男17例(65.4%),女9例(34.6%),平均年齡(55.23±2.45)歲;未發(fā)生GDM組男26例(61.9%),女16例(38.1%),平均年齡(55.40± 2.32)歲;兩組間年齡和性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。病程、病理類型、免疫抑制劑的使用、高脂血癥、糖尿病家族史在兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而BMI、高血壓、激素起始劑量、日激素最大劑量、激素治療時(shí)間及地塞米松的使用在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

二、天皰瘡和類天皰瘡患者激素治療后發(fā)生GDM臨床特點(diǎn)和治療

26例在激素治療過(guò)程中血糖升高且確診為GDM,6例臨床上有明顯口干、多飲、多尿表現(xiàn),有典型“三多一少”癥狀者1例。尿糖陽(yáng)性(+～+++)11例,無(wú)1例患者尿酮體陽(yáng)性。其中9例患者僅通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)控制血糖,血糖控制不理想(指空腹及餐后血糖平均在10 mmol/L以上),4例單獨(dú)予胰島素治療,5例在胰島素治療基礎(chǔ)上加二甲雙胍和(或)阿卡波糖,8例單純口服一種或兩種降糖藥物治療,通過(guò)胰島素或口服降糖藥物或藥物聯(lián)合胰島素治療的患者,血糖水平控制較理想。

三、GDM相關(guān)因素分析

表2顯示,BMI、激素起始量、日激素最大劑量、激素治療時(shí)間及地塞米松使用是天皰瘡或類天皰瘡患者發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素。調(diào)整年齡、性別因素影響后,僅日激素最大劑量(P＜0.05;OR1.037;95%CI1.009～1.065)和BMI(P＜0.05;OR1.223;95%CI1.017～1.471)與GDM的發(fā)生顯著相關(guān)。

表1 臨床資料在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性糖尿病(GDM)與非GDM患者之間的比較

表2 單因素Logistic回歸分析發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性糖尿病的相關(guān)因素

討 論

我們研究發(fā)現(xiàn),68例天皰瘡或類天皰瘡患者經(jīng)激素治療過(guò)程中有26例患者(38.2%)發(fā)生GDM,日激素最大劑量和BMI是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病是心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素,而研究發(fā)現(xiàn)伴有心血管疾病的天皰瘡和類天皰瘡患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。因此在接受激素治療的天皰瘡和類天皰瘡患者中,預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生對(duì)生存預(yù)后至關(guān)重要。

GDM的診斷并不難,對(duì)于既往無(wú)糖尿病病史,在使用激素治療過(guò)程中出現(xiàn)血糖升高,且達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM。與2型糖尿病不同,GDM有其自身特點(diǎn),它發(fā)展快,病情較輕,多以餐后血糖升高為主,具有可逆性。臨床上GDM發(fā)生的時(shí)間可以在治療的任何時(shí)候,平均時(shí)間為6周,國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)最短為7.7 d[8]。激素升高血糖的機(jī)制有:①促進(jìn)肝臟中糖原異生;②降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取與利用,誘發(fā)胰島素抵抗;③增強(qiáng)其他升糖激素(如生長(zhǎng)激素、腎上腺素、胰高糖素等)的作用。目前認(rèn)為胰島素抵抗是GDM發(fā)生的主要機(jī)制[4]。此外,近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)激素對(duì)胰島細(xì)胞功能有損害,呈劑量依賴性[9]。GDM的治療與2型糖尿病類似,可選擇口服降糖藥物和(或)胰島素治療。與2型糖尿病不同的是,隨著激素的減量或停用,部分患者的高血糖可以逐漸減輕或消失,在選擇降糖藥物治療后需加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)及時(shí)調(diào)整治療方案。本研究26例GDM患者中有9例僅通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)控制血糖,血糖控制不理想,一方面可能因?yàn)榧に刂委熎陂g大多患者病情較重,導(dǎo)致活動(dòng)受限,另一方面可能因?yàn)榇髣┝考に貢?huì)增加患者食欲,因此對(duì)于GDM患者,單純通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)控制血糖是不夠的。

GDM在不同疾病中的發(fā)生率報(bào)道不一,考慮主要與以下幾方面有關(guān):①原發(fā)疾病不同,決定了激素用量和時(shí)間的不同;②GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,有部分僅以空腹血糖升高為診斷標(biāo)準(zhǔn);③不同研究設(shè)計(jì)的差異。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括:高齡、糖尿病家族史、肥胖、免疫抑制劑(霉酚酸酯)、高劑量激素應(yīng)用等[1,10-11]。國(guó)外大樣本研究發(fā)現(xiàn)日激素量越大,發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)越高[12]。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為日激素劑量過(guò)大和療程過(guò)長(zhǎng)都是發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素,在調(diào)整了年齡和性別影響因素后,僅日激素最大劑量與糖尿病發(fā)生顯著相關(guān)[8]。我們的結(jié)果也證明,日激素最大劑量是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其機(jī)制一方面與胰島素抵抗有關(guān),另一方面可能是高劑量激素?fù)p傷胰島細(xì)胞,導(dǎo)致胰島素分泌減少[13]。此外,我們還發(fā)現(xiàn)BMI也是GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一,BMI反映人體脂肪總量,可篩查超重、肥胖,與胰島素抵抗有很好的相關(guān)性,BMI值越高,代表胰島素抵抗越明顯,而最新研究表明胰島素抵抗正是GDM發(fā)生的主要機(jī)制。此外,胰島素抵抗不僅引起糖調(diào)節(jié)受損和糖尿病,同時(shí)與高血壓、血脂異常、肥胖等密切相關(guān),也是代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)在GDM組中,69.2%的患者合并有高血壓,明顯高于非GDM組(P＜0.01),而高脂血癥在兩組中的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明GDM組代謝綜合征的發(fā)生可能更常見(jiàn)。代謝綜合征和糖尿病都是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,因此在激素治療前評(píng)價(jià)患者BMI水平,可以幫助我們慎重選擇激素劑量,減少日后心血管疾病的發(fā)生。除了日激素最大劑量和BMI外,由于地塞米松作用時(shí)間長(zhǎng)(生物半衰期36～54 h),與潑尼松和潑尼松龍相比,對(duì)血糖的影響可能更大。本研究26例GDM患者中,50%治療過(guò)程中使用了地塞米松,與非GDM組(13%)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。但多因素回歸分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)地塞米松使用在兩組中的差異,可能與我們的樣本量較小、隨訪時(shí)間短有關(guān)。今后要進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的臨床隨訪研究。

志謝 本所病案室老師和龔向東老師

[1]Ha Y,Lee KH,Jung S,et al.Glucocorticoid-induced diabetes mellitus in patients with systemic lupus erythematosus treated with high-dose glucocorticoid therapy[J].Lupus,2011,20(10):1027-1034.

[2]Panthakalam S,Bhatnagar D,Klimiuk P.The prevalence and management of hyperglycaemia in patients with rheumatoid arthritis on corticosteroid therapy[J].Scott Med J,2004,49(4):139-141.

[3]Uzu T,Harada T,Sakaguchi M,et al.Glucocorticoid-induced diabetes mellitus:prevalence and risk factors in primary renal diseases[J].Nephron Clin Pract,2007,105(2):c54-c57.

[4]Lansang MC,Hustak LK.Glucocorticoid-induced diabetes and adrenal suppression:how to detect and manage them[J].Cleve Clin J Med,2011,78(11):748-756.

[5]American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):s42-s47.

[6]Huang YH,Kuo CF,Chen YH,et al.Incidence,mortality,and causes of death of patients with pemphigus in Taiwan:a nationwide population-based study[J].J Invest Dermatol,2012,132(1):92-97.

[7]Roujeau JC,Lok C,Bastuji-Garin S,et al.High risk of death in elderly patients with extensive bullous pemphigoid[J].Arch Dermatol,1998,134(4):465-469.

[8]蕭建中,馬麗,高捷,等.超大劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥急性呼吸綜合征致糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)策[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(3):179-182.

[9]van Raalte DH,Kwa KA,van Genugten RE,et al.Islet-cell dysfunction induced by glucocorticoid treatment:potential role for altered sympathovagal balance?[J].Metabolism,2013,62(4):568-577.

[10]Mazali FC,Lalli CA,Alves-Filho G,et al.Posttransplant diabetes mellitus:incidence and risk factors[J].Transplant Proc,2008,40(3):764-766.

[11]Ersoy A,Ersoy C,Tekce H,et al.Diabetic ketoacidosis following development ofde novodiabetes in renal transplant recipient associated with tacrolimus[J].Transplant Proc,2004,36(5):1407-1410.

[12]Gurwitz JH,Bohn RL,Glynn RJ,et al.Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy[J].Arch Intern Med,1994,154(1):97-101.

[13]Matsumoto K,Yamasaki H,Akazawa S,et al.High-dose but not low-dose dexamethasone impairs glucose tolerance by inducing compensatory failure of pancreatic beta-cells in normal men[J].J Clin Endocrinol Metab,1996,81(7):2621-2626.

[14]嚴(yán)曉偉.代謝綜合征(4)代謝綜合征與Ⅱ型糖尿病(續(xù)完)[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2011,26(5):328-330.

2013-06-21)

(本文編輯:尚淑賢)

Glucocorticoid-induced diabetes mellitus in patients with pemphigus or pemphigoid:prevalence and risk factors

Sun Zufeng,Gu Ningyan,Zhou Min,Wen Zhihua,Chen Jingjing,Yao Xu.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

ObjectiveTo investigate the prevalence of and risk factors for glucocorticoid-induced diabetes mellitus(GDM)in patients with pemphigus or pemphigoid receiving glucocorticoid therapy.MethodsThis study included 68 hospitalized patients with pemphigus or pemphigoid receiving glucocorticoid therapy in the Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College from December 2011 to January 2013.Comparisons were carried out between patients with GDM and those without regarding multiple parameters,including age,sex,body mass index(BMI),pathological type,initial dose and maximum daily dose of glucocorticoids,family history of diabetes mellitus,immunosuppressive treatment,etc.Independent samplesttest was used for intergroup comparisons,Chi-square test and Fisher exact probability test for the analysis of count data,and a logistic regression model for the determination of risk factors.ResultsAmong the 68 patients,26(38.2%)developed GDM during glucocorticoid therapy.Univariate logistic regression analysis showed that the initial dose of glucocorticoids(P＜0.05,OR1.023,95%CI1.002-1.044),maximum daily dose of glucocorticoids(P＜0.01,OR1.037,95%CI1.013-1.062),duration of glucocorticoid treatment(P＜0.05,OR1.143,95%CI1.028-1.271),BMI(P＜0.01,OR1.265,95%CI1.080-1.481)and dexamethasone use(P＜0.01,OR6.0,95%CI1.887-19.076)were risk factors for GDM in these patients.Multivariate logistic regression analysis showed that BMI(P＜0.05,OR1.223,95%CI1.017-1.471)and maximum daily dose of glucocorticoids(P＜0.05,OR1.037,95%CI1.009-1.065)were independent risk factors for GDM.ConclusionsIn this study,38.2%of the patients with pemphigus or pemphigoid developed GDM during glucocorticoid therapy.BMI and maximum daily dose of glucocorticoids seem to be independent risk factors for GDM.

Pemphigus;Pemphigoid,bullous;Glucocorticoids;Diabetes mellitus

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.06.001

姚煦,Email:dryao_xu@126.com