早期布地奈德霧化吸入預(yù)防首次發(fā)病毛細(xì)支氣管炎患兒哮喘的作用及機(jī)制探討

孟曉博

(河北省安新縣醫(yī)院，河北安新071600)

毛細(xì)支氣管炎是小兒最為常見且較為嚴(yán)重的急性下呼吸道感染性疾病，若控制不當(dāng)可引起局部流行。該病主要由呼吸道合胞病毒感染所致，約占80%，其他還包括腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、流感病毒等，也可由細(xì)菌感染所致。毛細(xì)支氣管炎與一般的支氣管炎不同，其癥狀與肺炎類似，但又以喘憋以及肺部哮鳴音為突出表現(xiàn)，嚴(yán)重者可合并心力衰竭、呼吸衰竭等，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后，因此該病治療上多采取抗感染、止咳化痰、解痙平喘等方法。值得注意的是，首次患病的患兒即使痊愈后，仍有部分在其后不久會(huì)反復(fù)出現(xiàn)喘息癥狀，最終進(jìn)展為支氣管哮喘。因此，對(duì)首次患病的患兒早期采取有效的干預(yù)措施可顯著降低喘息發(fā)生頻率及哮喘的發(fā)病率［1］。我院兒科近年來門診及住院部確診為毛細(xì)支氣管炎的病例數(shù)較多，本次研究納入的是首次發(fā)病的毛細(xì)支氣管炎患兒，并給予適當(dāng)?shù)脑缙诟深A(yù)，以探討其近期及遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2012年5月至我院兒科就診的毛細(xì)支氣管炎患兒156例，均為首次發(fā)病，符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版中毛細(xì)支氣管炎的診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除伴有心力衰竭、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥;結(jié)核桿菌、巨細(xì)胞病毒感染;先天性心臟病、支氣管異物;嚴(yán)重肝腎功能不全等患兒。男85例，女71例;年齡1～30(5.21±1.53)個(gè)月;入院前病程1～7(2.13±0.64)d。按照入院順序?qū)⒒純哼M(jìn)行編號(hào)，奇數(shù)序號(hào)者納入對(duì)照組，偶數(shù)序號(hào)者納入治療組，每組各78例。2組患兒的性別構(gòu)成、年齡分布、入院前病程以及病情分度無顯著性差異，見表1。

表1 2組患兒一般資料比較

1.2 治療方法 所有患兒給予毛細(xì)支氣管炎常規(guī)治療方案，包括抗感染、氧療、止咳化痰、解痙平喘等。2組均采用面罩吸氧驅(qū)動(dòng)霧化吸入治療，氧流量設(shè)定在6～8 L/min。對(duì)照組給予異丙托溴銨霧化液+硫酸特布他林霧化液，治療組給予異丙托溴銨霧化液+硫酸特布他林霧化液+布地奈德混懸液。當(dāng)患兒體質(zhì)量在20 kg以下時(shí)，異丙托溴銨霧化液劑量為 0.1 ～0.25 mg，硫酸特布他林霧化液為2.5 mg，布地奈德混懸液為0.5 mg;當(dāng)患兒體質(zhì)量≥20 kg時(shí)，上述三藥劑量分別為0.1 ～0.25 mg、5 mg、1 mg。2 組霧化時(shí)間均為 10 ～15 min/次，2次/d，療程為5 ～7 d。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 缺氧癥狀評(píng)分 由專人評(píng)價(jià)2組患兒的治療前及治療1，2，3，4，5 d時(shí)缺氧癥狀評(píng)分的變化。呼吸頻率超過正常值0.5倍以上計(jì)3分，超過正常值0.25～0.5倍計(jì)2分，超過正常值0.25倍以下計(jì)1分;“三凹征”明顯計(jì)3分，中度明顯計(jì)2分，不明顯計(jì)1分;哮鳴音明顯計(jì)3分，中度明顯計(jì)2分，不明顯計(jì)1分。三項(xiàng)指標(biāo)得分相加所得總分即為缺氧評(píng)分。

1.3.2 喘息再發(fā)情況 2組患兒出院后每月進(jìn)行門診或電話隨訪，不少于12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)喘息復(fù)發(fā)例數(shù)及次數(shù)、首次喘息復(fù)發(fā)時(shí)間、進(jìn)展為哮喘的例數(shù)。

1.3.3 血清總IgE水平 2組患兒治療前及療程結(jié)束后6個(gè)月，采用ELISA法檢測(cè)血清總IgE水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療期間仔細(xì)觀察患兒可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并給予相關(guān)處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 缺氧癥狀評(píng)分 2組患兒治療后缺氧癥狀評(píng)分均較治療前顯著下降(P＜0.01);且治療組顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)，見表2。

2.2 喘息再發(fā)情況 所有患兒均獲得12個(gè)月以上的隨訪，隨訪時(shí)間12～18(15.2±6.3)個(gè)月。治療組未發(fā)作比例顯著大于對(duì)照組，首次喘息復(fù)發(fā)時(shí)間顯著晚于對(duì)照組，且進(jìn)展為哮喘比例顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)，見表3。

表2 2組缺氧癥狀評(píng)分情況比較(±s，分)

表2 2組缺氧癥狀評(píng)分情況比較(±s，分)

注:①與治療前比較，P ＜0.01;②與對(duì)照組比較，P ＜0.01。

組別 n 治療前 治療后1 d 治療后2 d 治療后3 d 治療后4 d 治療后5 d治療組 78 8.26 ±1.49 5.35 ±0.81①② 4.58 ±0.75①② 4.10 ±0.46①② 3.47 ±0.56①② 3.11 ±0.38①②對(duì)照組 78 8.15 ±1.53 7.22 ±0.59① 6.35 ±0.90① 5.44 ±0.59① 4.32 ±0.51① 4.05 ±0.53①

2.3 血清總IgE水平 2組患兒治療前血清總IgE水平無顯著性差異。隨訪6個(gè)月時(shí)，治療組血清總IgE水平較治療前顯著下降，而對(duì)照組無顯著變化，2組比較有顯著性差異(P＜0.01)，見表 4。

表3 2組隨訪期間喘息發(fā)作情況比較

表4 2組血清總IgE水平比較(±s，IU/mL)

表4 2組血清總IgE水平比較(±s，IU/mL)

組別 n 治療前 隨訪6個(gè)月時(shí)P治療組78 210.86 ±35.26 123.56 ±24.59 ＜0.01對(duì)照組 78 212.59±36.89 209.12±32.57 ＞0.05 P ＞0.05 ＜0.01

2.4 不良反應(yīng) 2組患兒均未出現(xiàn)聲音嘶啞、鵝口瘡等藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

毛細(xì)支氣管炎多見于2.5歲以下的小兒，尤其是6個(gè)月以下的小兒發(fā)病率最高，這與該年齡段小兒支氣管特殊的生理解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)［3］。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)，病毒或細(xì)菌感染呼吸道內(nèi)膜后發(fā)生的一系列變態(tài)反應(yīng)是導(dǎo)致患兒發(fā)生喘息癥狀的主要因素之一，具體表現(xiàn)為:病毒或細(xì)菌感染后，激活體內(nèi)IL－4等炎性遞質(zhì)的作用，導(dǎo)致氣道形成慢性炎癥，同時(shí)患兒體內(nèi)Th2類細(xì)胞因子呈過度表達(dá)，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞分泌增多，血清IgE合成增加，直接或間接誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等發(fā)生脫顆粒，從而使氣道呈高反應(yīng)性狀態(tài)，出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、喘憋等癥狀，而其氣道慢性炎癥及氣道高反應(yīng)性狀態(tài)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，而若得不到合理的治療，則可進(jìn)展為哮喘［4－5］。因此，毛細(xì)支氣管炎與哮喘具有相似的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，對(duì)于有明顯特應(yīng)性體質(zhì)的毛細(xì)支氣管炎患兒，在首次患病時(shí)給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療，如控制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性等，可有效預(yù)防患兒反復(fù)發(fā)生喘息，并降低其進(jìn)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

目前，毛細(xì)支氣管炎的治療以抗感染、支氣管擴(kuò)張劑及抗炎治療等為主，對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素，以往多采用靜脈滴注或口服的方式，但是小兒依從性較差，療效并不滿意，且全身用藥的毒副反應(yīng)較重，因此，近年來多采用霧化吸入療法。該方法的優(yōu)勢(shì)在于，通過霧化吸入裝置，可將藥品以較高的濃度直接作用于靶器官，且增大了接觸面積，使得藥物與氣道黏膜及黏膜下受體充分結(jié)合，并減少微血管的滲透，迅速發(fā)揮作用;另一方面，霧化吸入的藥物劑量顯著低于靜脈及口服給藥的方式，這就減少了全身給藥所引起的毒副反應(yīng)，對(duì)于身體各組織器官發(fā)育不完善的嬰幼兒來說，霧化吸入是安全而有效的。

異丙托溴銨為高選擇性M膽堿受體拮抗劑，具有松弛支氣管平滑肌的作用，通過霧化吸入裝置可使藥品在氣溶膠狀態(tài)下進(jìn)入氣道，顯著增加了藥品與氣道的接觸面積，使得其擴(kuò)張支氣管的作用得到增強(qiáng)，還可抑制嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等的脫顆粒現(xiàn)象，使抗感染藥物更易發(fā)揮作用。特布他林為選擇性β2受體激動(dòng)劑，3 min內(nèi)即可發(fā)揮支氣管舒張作用，并持續(xù)作用6 h作用，這一過程使得患兒支氣管平滑肌受體興奮性維持在較高狀態(tài)，因此可持續(xù)松弛支氣管平滑肌，增強(qiáng)黏膜纖毛清除異物的功能，保持氣道的通暢，從而改善肺通氣功能。布地奈德為腎上腺糖皮質(zhì)激素，其與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力較強(qiáng)，因此局部抗炎作用較地塞米松、二丙酸倍氯米松等均顯著增強(qiáng)。1%～5%布地奈德霧化液通過氧氣驅(qū)動(dòng)后即可霧化為細(xì)微顆粒，并迅速到達(dá)全肺，從而干擾花生四烯酸及白三烯的合成與釋放，控制氣道炎性反應(yīng)，減少腺體黏液分泌，緩解呼吸道黏膜水腫，降低氣道高反應(yīng)性。因此，以上三種藥物聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，霧化吸入后，可共同作用于病變氣道，發(fā)揮擴(kuò)張支氣管平滑肌、局部抗炎、降低氣道高反應(yīng)性的作用［7］。

本研究應(yīng)用異丙托溴銨、特布他林及布地奈德聯(lián)合霧化吸入的方式治療毛細(xì)支氣管炎患兒，并與異丙托溴銨與特布他林兩藥聯(lián)合進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，2組患兒治療后缺氧癥狀評(píng)分均較治療前顯著下降，但治療后每天治療組缺氧癥狀評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，說明三藥聯(lián)合對(duì)改善肺通氣功能的作用更為顯著，可有效緩解臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可有效降低血清IgE水平，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞穩(wěn)定性，從而制免疫反應(yīng)的發(fā)生，并調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡［8］。本研究中，隨訪(15.2±6.3)個(gè)月，治療組未發(fā)作次數(shù)比例顯著大于對(duì)照組，首次喘息復(fù)發(fā)的時(shí)間顯著晚于對(duì)照組，且進(jìn)展為哮喘的比例顯著低于對(duì)照組;隨訪6個(gè)月時(shí)，治療組血清總IgE水平較治療前顯著下降，而對(duì)照組無顯著變化，2組有顯著性差異，說明早期給予布地奈德干預(yù)可有效降低血清IgE水平，減少喘息及哮喘的發(fā)生率。對(duì)照組治療前后無顯著變化提示具有特應(yīng)性體質(zhì)的毛細(xì)支氣管炎患兒的氣道高反應(yīng)性可能持續(xù)存在，因此，早期給予糖皮質(zhì)激素治療對(duì)降低血清總IgE，降低氣道高反應(yīng)性，減少臨床痊愈后反復(fù)發(fā)生喘息及進(jìn)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)十分重要。

因此，對(duì)于首次發(fā)病的毛細(xì)支氣管炎患兒，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用異丙托溴銨、特布他林及布地奈德霧化吸入治療，可有效改善患兒臨床癥狀及體征，降低反復(fù)喘息的發(fā)生率，對(duì)預(yù)防日后哮喘具有積極作用，且安全性較高，其降低哮喘發(fā)生率的作用可能是通過降低血清總IgE水平，抑制相關(guān)免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。對(duì)于早期給予糖皮質(zhì)激素干預(yù)的最佳人群、開始時(shí)間、給藥劑量及療程等尚無統(tǒng)一規(guī)定，今后還需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

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