綜合療法治療腹瀉型腸易激綜合征的療效及作用機制

李秀清

(上海市崇明縣第三人民醫院，上海202153)

腸易激綜合征(IBS)是以胃腸道功能紊亂為特征的消化系統疾病，該病缺乏器質性或特異性生化指標的異常改變，而僅以持續或間歇發作的腹痛、腹脹、排便習慣和/或大便性狀改變等一系列臨床表現為主，臨床分型包括腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型3種，其中以腹瀉型最為常見。該病的治療目前尚缺乏特效藥物，僅以調整飲食結構、心理干預以及相關藥物的對癥治療為主，但療效并不十分理想，且療程長、癥狀易反復，患者的生理和心理均承受著較大痛苦，因此，尋求更為有效且安全的治療方案迫在眉睫。近年的研究顯示，腸道菌群失調在IBS的發生及發展過程中扮演著重要角色，服用微生態制劑可有效改善這一現象［1－2］，而馬來酸曲美布汀具有胃腸道動力雙向調節功能，它與微生態制劑聯合應用在改善臨床癥狀、心理狀態、生活質量等方面是否更具優勢有待探討。本研究針對這一問題進行了對照研究，并初步分析了聯合用藥可能的作用機制，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年10月—2013年10月我院消化內科收治的腹瀉型IBS患者106例，均參照羅馬Ⅲ診斷標準，并結合臨床癥狀以及血尿糞常規、血沉、結腸鏡等輔助檢查明確診斷為IBS，且為腹瀉型(≥25%的排便為糊狀便或水樣便，硬便的比例＜25%)。排除標準:合并有胃腸道器質性疾病者;伴有嚴重心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者;入組前3個月內發生過其他器官組織感染者;嚴重的神經官能癥以及精神病患者;孕期及哺乳期婦女;對本次研究所用藥物過敏者。106例患者中，男56例，女50例;年齡21～75(46.52±6.33)歲;病程2～18(9.20±2.13)a。將上述患者隨機分為A組35例、B組35例、C組36例，3組性別、年齡、病程比較無顯著差異(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者停用抗生素，重點進行個體化的心理干預，主要為IBS相關知識的健康宣教，以及正確的不良心理疏導，消除患者對疾病的疑慮，樹立治療信心;同時給予蒙脫石散沖服，6 g/次，3次/d。在此基礎上，A組加用雙歧桿菌三聯活菌膠囊(0.21 g/粒)口服，3粒/次，2次/d;B組加用馬來酸曲美布汀片口服0.1 g/次，3次/d;C組同時給予雙歧桿菌三聯活菌膠囊和馬來酸曲美布汀片，用法同A、B組。3組患者均連續服用4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 消化系統癥狀評分 治療前后分別對消化系統癥狀進行評分。①腹痛和腹脹:無癥狀為0分，癥狀輕微、不影響工作和生活為1分，癥狀明顯、影響工作和生活、便后癥狀減輕為2分，癥狀嚴重、難以忍受、便后癥狀仍未減輕為3分。②排便頻率:0～2次/d為0分，3～4次/d為1分，5～6次/d為2分，≥7次/d為3分。③大便性狀:按照Bristol分型標準進行判定，4型(香腸樣或蛇樣、平滑柔軟)為0分，5型(邊緣清晰、柔軟成團)為1分，6型(邊緣不清、有絨狀物或糊狀便)為2分，7型(無固體成分、水樣便)為3分。

1.3.2 病情嚴重程度評分 治療前后分別采用IBS癥狀尺度表(IBS－BSS)進行評分，包括腹痛時間、腹痛天數、腹脹程度、排便滿意度、生活干擾程度5個項目，每個項目為0～100分，各項目評分相加為總積分。

1.3.3 生活質量評分 治療前后分別采用IBS生活質量量表(IBS－QOL)進行評分，包括焦慮不安、行為障礙、軀體意念、健康憂慮、挑食、社會功能、性行為、人際關系8個維度，分別包含不同的條目，將每個條目的積分相加后再除以條目數即得到每個維度的積分。

1.3.4 炎癥指標 治療前后分別抽取患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯吸附法檢測血清白介素－6(IL－6)、IL－12、IL－18的水平，比較3組患者炎癥指標的變化。

1.3.5 不良反應及復發情況 每周隨訪1次，詳細記錄3組患者出現的不良反應。療程結束后繼續隨訪3個月，統計復發情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計學軟件對本組數據進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗;計數資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 消化系統癥狀和病情嚴重程度評分 3組治療后消化系統癥狀和病情嚴重程度評分均較治療前顯著下降(P均＜0.01)，C 組下降幅度顯著大于 A、B 組(P 均＜0.01)，A、B 組比較無顯著差異(P＞0.05)。見表1。

表1 3組治療前后消化系統癥狀評分變化(±s，分)

表1 3組治療前后消化系統癥狀評分變化(±s，分)

注:①與治療前比較，P＜0.01;②與 C 組比較，P＜0.01。

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2.2 生活質量評分 3組治療后生活質量量表各維度評分均較治療前顯著下降(P均＜0.01)，C組下降幅度顯著大于A、B 組(P＜0.05 或0.01)，但 A、B 組間比較無顯著差異(P＞0.05)。見表2。

表2 3組治療前后生活質量評分變化(±s，分)

表2 3組治療前后生活質量評分變化(±s，分)

注:①與治療前比較，P＜0.01;②與 C 組比較，P＜0.05;③與 C 組比較，P＜0.01。

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2.3 炎癥指標 3組治療后各炎癥指標水平均較治療前顯著下降(P＜0.05或0.01)，C組下降幅度顯著大于A、B組(P均＜0.01)，但A、B組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

2.4 不良反應和復發情況 A組未發現明顯不良反應;B組發現口干1例;C組發現口干2例，皮疹1例。不良反應均較輕微，于治療3～4 d后緩解或消失，未影響療程進行。療程結束后隨訪3個月，患者均獲得有效隨訪。C組隨訪1個月時復發率和總復發率顯著低于A、B組(P均＜0.05)，A、B組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

表3 2組治療前后炎癥指標變化(±s，ng/L)

表3 2組治療前后炎癥指標變化(±s，ng/L)

注:①與治療前比較，P＜0.05;②與治療前比較，P＜0.01;③與 C 組比較，P＜0.01。

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3 討 論

IBS是一種“生物－心理－社會”疾病，迄今為止，其病因和發病機制尚未完全闡明，多認為內臟高敏感性、精神心理因素、飲食不當、外界環境刺激以及胃腸道感染等均可導致其發生［3］，正因如此，該病的藥物治療發展較為緩慢。臨床上，單一藥物治療難以明顯奏效，需要結合患者的具體情況采取相應的綜合治療手段。

表4 2組不良反應和復發情況 例(%)

研究顯示，腸神經、中樞神經等在IBS發生和發展過程中的作用不容忽視［4－5］，具體表現為:大多數IBS患者出現胃腸功能不適癥狀時都合并有不同程度的精神心理異常，如焦慮、抑郁、恐懼等;另一方面，IBS的臨床癥狀常反復發作，遷延不愈，極易引發或加重精神心理異常，心理因素又可反過來阻礙胃腸道不適癥狀以及其他臨床表現的改善，形成惡性循環。因此，IBS患者的心理治療尤為重要。本次研究中，筆者對所有患者都進行了個體化的心理干預，以期能有效改善患者的精神心理異常情況，重新樹立治療信心，積極配合相關治療措施。蒙脫石散的主要成分為天然蒙脫石微粒粉劑，對消化道內有害物質如細菌、病毒、毒素等均有較強的固定和抑制作用，還可有效保護消化道黏膜，提高其對有害物質的防御功能，因此該藥對各種原因引起的急慢性腹瀉均有顯著療效。本研究所納入的均為腹瀉型IBS患者，因此均服用了蒙脫石散，以期有效緩解腹瀉及相關癥狀。

IBS的發病過程中，腸道菌群失調也是重要因素之一，微生態制劑可安全通過宿主消化道屏障，并在消化道內成功定植，還可清除腸道致病菌，發揮調節腸道菌群的作用，從而降低產生毒素的風險，增進胃腸道對營養物質的消化吸收，激發機體免疫力。本研究中應用的雙歧桿菌三聯活菌膠囊包含了長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌以及糞腸球菌，可有效調節腸道菌群失調，改善腸道功能，從而緩解結腸易激惹狀態。胃腸動力紊亂是IBS的病理學基礎，本研究應用的馬來酸曲美布汀為阿片受體激動劑，該藥可調節全胃腸動力，包括胃腸運動、胃排空功能、食管下段括約肌壓力等，具體表現為:當胃腸處于高動力狀態時，該藥作用于膽堿能受體，使乙酰膽堿的釋放受到顯著抑制，起到抑制胃腸道平滑肌的作用，從而降低胃腸運動能力，而胃腸處于低動力狀態時，該藥又可以作用于腎上腺素受體，使腎上腺素的釋放被抑制，發揮促進為腸道平滑肌的作用，增強胃腸運動能力，最終使胃腸動力恢復至正常水平，這種抑制和促進的作用即稱為“雙向調節作用”［6］。另外，該藥也可在一定程度上調節胃泌素、胃動素的釋放，有效促進胃腸功能的恢復。

本研究結果顯示，C組消化系統癥狀、病情嚴重程度、生活質量評分的下降幅度均顯著大于A、B組，但A、B組間比較無顯著性差異，說明與單獨用藥相比，兩藥聯用對緩解IBS患者的臨床癥狀、提高生活質量更具優勢。

近年來研究發現，IBS患者在發病過程中血清炎癥因子的水平較正常人明顯升高，其中以IL－6、IL－12、IL－18等促炎因子升高為主［7－8］。IL－6可由淋巴細胞以及多種非淋巴細胞分泌并釋放，該物質對白細胞趨化因子的釋放具有明顯的刺激作用，從而促進白細胞與內皮細胞黏附，使內皮細胞功能受損。IL－12由巨噬細胞、樹突細胞分泌并釋放，可影響巨噬細胞以及T淋巴細胞的功能，從而加速炎性反應的進行。IL－18則具有促進誘發炎癥級聯反應的作用，即IL－18可輔助淋巴細胞分泌IL－1、IL－2等細胞因子，誘導T細胞增殖，增強細胞毒作用，從而促進巨噬細胞對TNF－α的分泌。本研究對3組患者治療前后血清炎癥因子的水平進行了比較，結果顯示，C組血清IL－6、IL－12、IL－18水平的下降幅度顯著大于A、B組，但A、B組間比較無顯著差異，說明兩藥聯用可促進血清中炎癥因子水平的下調，阻礙炎癥級聯反應的進行，有助于胃腸道正常功能的恢復。在不良反應方面，3組以口干、皮疹等為主，但較輕微，可自行緩解或消失，安全性較好。復發率方面，C組隨訪1個月時復發率和總復發率顯著低于A、B組，說明綜合療法對于降低短期復發率療效顯著。

綜上所述，在心理干預和常規止瀉治療基礎上，聯合應用雙歧桿菌三聯活菌和馬來酸曲美布汀可有效改善腹瀉型IBS患者的消化系統癥狀，提高生活質量，降低短期復發率，且安全性有保障。兩藥聯用可能通過下調血清IL－6、IL－12、IL－18含量，從微環境角度抑制炎癥級聯反應來發揮臨床療效。但是，本研究僅進行了3個月的隨訪，對于綜合療法的長期療效還需延長隨訪時間進行觀察，另外，積極探索IBS的發病原因和機制，尋找更為有效而安全的治療方案值得關注。

［1］王子愷，楊云生.腸道微生物與腸易激綜合征［J］.中華內科雜志，2013，52(3):245－247

［2］趙敏，劉亮，姚樹坤，等.益生菌治療腸易激綜合征的可能機制［J］.中國現代普通外科進展，2013，16(12):994－997

［3］顏君，朱高莉.腸易激綜合征發病機制的研究進展［J］.醫學綜述，2013，19(7):1272－1274

［4］趙梁，宋雯，朱萍，等.腹瀉型腸易激綜合征重疊功能性消化不良與精神心理、胃腸激素的相關性［J］.中華消化雜志，2013，33(2):88－92

［5］唐慶林，宮秀群，馮根寶，等.腸易激綜合征大鼠內臟高敏感性與腦腸互動的研究［J］.東南國防醫藥，2012，14(1):1－4

［6］陳葉青，周國華，周紅宇，等.文拉法辛聯合馬來酸曲美布汀及雙歧三聯活菌治療難治性腸易激綜合征的療效觀察［J］.中國全科醫學，2011，14(5):547－549

［7］李華茹.馬來酸曲美布汀聯合雙歧雙聯活菌對老年腸易激綜合征患者血清IL－6、IL－12和IL－18的影響［J］.中國老年學雜志，2012，32(8):1741－1742

［9］廖如奕，牛靈.馬來酸曲美布汀與枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯合對腸易激綜合癥的療效及對白細胞介素－6的影響［J］.中國臨床藥理學雜志，2011，27(10):743－745