重組人血管內皮抑素治療惡性腹腔積液的研究進展

王 敬 綜述，文慶蓮 審校

(瀘州醫學院附屬醫院腫瘤科，四川瀘州 646000)

惡性腹腔積液是晚期或復發惡性腫瘤的常見并發癥，嚴重影響抗腫瘤治療及患者的生活質量，且患者一旦出現惡性腹腔積液往往預后不良。因此，有效控制惡性腹腔積液，防治復發，對于提高患者生存質量、延長生存期具有重要意義［1-2］。目前，惡性腹腔積液的治療手段較多，雖然在改善癥狀及生存質量上取得了一定成效，但仍存在安全性不足、維持局部高藥物濃度時間短及耐受性差等問題，因此尋找新的治療方法已成為腫瘤工作者的重要任務。有關研究表明［3-4］，新生血管生成和滲透性增加是導致惡性腹腔積液形成的重要機理，而血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在此過程中起關鍵作用，故應用血管生成抑制劑，尤其是靶向VEGF的藥物已成為基礎和臨床研究的熱點。

1997年，Reilly等鑒定出了一種內源性的抗血管形成抑制劑——內皮抑素(Endostatin，Es)。Es通過特異性作用于腫瘤新生血管內皮細胞并抑制內皮細胞遷移，同時誘導其凋亡，發揮抗血管生成作用并對抗VEGF，從而間接地阻止血管依賴的腫瘤生長［5-6］。而恩度作為新型人源化廣譜抗血管生成藥物，與Es相比，具有更好的穩定性、更長的半衰期、更高的藥用性能和療效［7］。自恩度2006年正式上市以來，恩度聯合化療治療非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤，療效確切，安全性好。其中，有多位學者探索應用恩度單藥或聯合化療藥物治療惡性腹腔積液，高效低毒，積液控制良好，耐受性高，并能明顯地改善患者的生活質量。現將有關研究進展綜述如下。

1 惡性腹腔積液概述

惡性腹腔積液發生率占所有腹水的10%，是腫瘤浸潤和轉移的突出臨床表現之一。引起惡性腹腔積液的原發疾病以卵巢癌最多，其次是消化道腫瘤，腹腔外的惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌等也可引起惡性腹腔積液。惡性腹腔積液具有頑固、難治、易復發的特點。大量反復形成的腹腔積液增加腹內壓，引起腹脹、呼吸困難、機體嚴重損耗等，不僅加快疾病進展，更嚴重影響患者的生存質量。當出現惡性腹腔積液時，一年生存率不到10%，多數患者的中位生存期不足20周，尤以消化道腫瘤引起的惡性腹腔積液預后最差［4］。

惡性腹腔積液產生機制較復雜，傳統觀念認為惡性腹腔積液的發病機制主要包括:(1)膈下淋巴管被腫瘤細胞阻塞，淋巴液回流障礙導致水和蛋白質吸收減少，潴留于腹腔;(2)腫瘤侵襲腹膜和腸壁，使血管內皮受損，增加血管通透性，致滲出增加;(3)低蛋白血癥患者的血漿膠體滲透壓降低可加重腹腔積液產生，且大量腹腔積液可引起有效循環血量減少，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致水鈉潴留。

近年研究表明，腹膜發生腫瘤浸潤或轉移后，VEGF水平升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是導致惡性腹腔積液形成的重要因素［8］。VEGF是目前已知活性最強、高度特異的血管生長因子，導致血管通透性增加，其作用比組胺大50 000倍。Fontanini等［9］研究提示非小細胞肺癌中VEGF呈高表達狀態，腫瘤細胞能通過自分泌方式產生VEGF。VEGF與受體結合后通過一系列信號傳導機制刺激血管內皮細胞分裂增殖，增加血管通透性，誘導膠原酶等的表達［10］。研究發現，惡性腹腔積液中VEGF濃度明顯增高，通過阻滯VEGF可以明顯減少積液形成［11-12］。無論是通過調節內源性VEGF抑制劑的表達還是口服VEGF受體抑制劑，均可抑制 VEGF活性，控制癌性腹水產生［13-14］。以上研究表明VEGF在惡性腹腔積液形成機制中具有重要作用，對VEGF活性的抑制將是惡性腹腔積液治療的重要靶點之一。

惡性腹腔積液的治療一直是臨床上亟待解決的難題。臨床上，對于無癥狀或輕微癥狀者，一般不做局部治療，多采取有效的全身治療即可。對于臨床癥狀明顯、嚴重影響生活質量的患者，才需要采取及時的局部治療。目前惡性腹腔積液的常規處理手段主要有:利尿脫水、反復穿刺放液、長期置管引流、腹腔-靜脈分流術、腹腔內給藥等［15］。盡管處理手段頗多，但仍存在積液減少不明顯、易復發、伴有不同程度毒副反應等問題，這都將嚴重影響患者的生活質量。

2 恩度治療惡性腹腔積液的研究情況

恩度作為最有效的血管生成抑制劑之一，其能靶向作用腫瘤新生血管，通過抑制血管內皮細胞增殖、遷移、分化，誘導血管內皮細胞凋亡，改善血管通透性等途徑發揮抗血管生成作用，從而阻斷腫瘤的自身營養供應以殺傷腫瘤［16］。還可通過調節腫瘤細胞表面VEGF的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發揮抗血管生成作用。恩度以穩定血管結構、減少腹膜及血管滲漏為治療目標，對抗VEGF作用于血管內皮，抑制腫瘤血管的生成，使腹膜的新生血管和滲透性均減少，從而控制腹腔積液的生成［17］。

2．1 恩度治療的基礎研究

早在2003年，日本學者Sumi［18］等就比較了肺癌引起的惡性胸腔積液患者與良性胸腔積液患者積液中Es的含量，發現前者遠高于后者。Xu［19］等的研究證實，通過微型滲透泵腹腔內持續給予恩度與靜脈或肌肉注射等方式一樣，具有減少微血管密度和抑制腹腔內腫瘤生長的作用。吳瑩等［20］利用已構建的腺病毒載體介導的Es基因治療小鼠腫瘤腹水模型，發現治療組小鼠的腹水量、腹水中癌細胞、VEGF水平等均明顯減少，且與順鉑(Cisplatin，DDP)聯合應用時療效進一步提高。Sack等［21］研究也發現，腹腔內給予表達Es的轉基因治療或腹腔內直接給予Es等可以抑制腹腔內腫瘤的生長，并能有效防止惡性腹水的形成和再發。魏紅梅等［22］應用S180和H22細胞系建立小鼠腹腔積液瘤模型，發現恩度腹腔灌注可顯著減少腹腔積液中腫瘤細胞和紅細胞數，降低積液體積和腹膜滲透性，減少腹腔臟器的種植轉移并延長小鼠生存期。曹倩倩等［23］的動物模型研究也證實恩度能抑制荷瘤鼠腹水形成，降低腹水腫瘤細胞的存活率，改變腹膜滲透性，降低腹水中VEGF的含量。高文斌等［24］研究表明恩度可延長腹水瘤小鼠的生存時間，提高其生存率，并證實恩度是通過下調VEGF達到抑制血管生成從而發揮治療惡性腹腔積液的功能，其對荷瘤鼠腹膜的電鏡觀察，更顯示了腹膜血管超微結構形態學改變［25］。近期研究［26］更表明恩度間插聯合順鉑腹腔給藥治療小鼠H22腹水瘤，其療效顯著優于恩度、順鉑單藥組。相關研究還證實［27］:恩度腹腔內應用治療小鼠H22腹水瘤療效確切，連續用藥的療效優于間斷用藥，安全性較好。上述實驗充分說明，在惡性腹腔積液模型中加入恩度可明顯改善療效。

2．2 恩度治療的臨床研究

2．2．1恩度聯合其他藥物腔內給藥 臨床上單用恩度腔內給藥治療惡性腹腔積液的報道較少，一般為聯合用藥，最常用的是恩度聯合其他藥物腹腔內給藥，主要是恩度聯合化療藥物，代表藥物是DDP、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouridine，5-FU)。DDP的劑量為30～80mg，5-FU 為 0．6～1．0g。周麗等［28］采用恩度聯合5-FU腹腔給藥治療9例惡性腹腔積液患者，結果顯示完全緩解1例，部分緩解4例，有效率55．16%，中位緩解時間為53天。何義富等［29］應用恩度聯合5-FU腹腔灌注治療惡性腹水36例，并測定恩度治療前后腹水VEGF含量的變化，結果顯示有效率47．2%(17/36)，腹水中位緩解時間為51天。VEGF下降≥25%的患者的有效率(68．4% ∶15．4%)和生活質量改善率(78．9% ∶23．1%)明顯高于VEGF下降＜25%的患者。張玲等［30］對23例胃癌腹腔積液患者給予恩度腹腔給藥聯合全身化療治療，腹水控制有效率為65%，生活質量改善率達87%。姜貽乾等［31］將收集的120例惡性腹腔積液患者分為恩度單藥組、DDP單藥組及兩藥聯合組行腹腔灌注治療，結果顯示DDP單藥組、恩度單藥組、兩藥聯合組有效率分別為22．5%、30．0%、57．5%。Xue 等［32］采用恩度聯合 5-FU和DDP兩種化療藥物腹腔給藥治療胃腸癌惡性腹水患者，總有效率為55．6%，腹水控制率為77．8%，伴有輕中度化療相關毒副反應。

2．2．2 恩度聯合熱療 加熱能改變細胞膜穩定性，增強其對藥物的吸收和滲透，并且能抑制受損DNA修復，從而殺傷癌細胞。隨著腫瘤熱療的興起，不少研究者就恩度聯合熱療對惡性腹腔積液療效展開了研究，并取得了一定成果。劉海燕［33］采用恩度腹腔灌注聯合體外高頻熱療治療25例惡性腹腔積液患者，總有效率達60%，病人的生存質量改善率達68%，且副反應輕微，病人可耐受。董小芳等［34］就順鉑熱灌注治療是否聯合恩度對惡性腹水的療效進行了對照研究，其中治療組有效率達65%，而對照組有效率為 45%，P ＜0．05。鄭鴻等［35］也探討比較了腹腔灌注恩度加化療聯合局部熱療與單純腹腔灌注化療聯合局部熱療治療惡性腹腔積液的療效，前者有效率為76%，明顯高于后者(57．1%)。王文武等［36］在惡性腹水患者中對比研究了5-FU腹腔灌注配合深部熱療與聯合恩度腹腔灌注的療效，與對照組相比，治療組將療效從 48．1%提高到78．8%。孟令新等［37］還進一步比較了 DDP單藥組、恩度聯合DDP組、恩度聯合DDP熱療組治療胰腺癌并腹腔積液患者的療效，研究示恩度聯合DDP腹腔熱灌注給藥有效率高達55%、疾病控制率達85%，較單用DDP、恩度聯合DDP腹腔灌注可獲得更滿意的治療效果，且副作用較少。

2．2．3 恩度靜脈滴定聯合化療藥物 恩度除了腹腔內給藥外，還有一些研究報道恩度靜脈滴定聯合腹腔化療對于伴有惡性腹腔積液的腫瘤患者效果顯著。趙小茜等［38］開展了恩度靜滴聯合腹腔順鉑灌注與單純腹腔順鉑灌注治療晚期消化道腫瘤并惡性腹腔積液患者的對照研究，結果顯示觀察組總有效率(78．6%)顯著高于對照組(50．0%)，中位生存期觀察組和對照組分別為(9．75 ±2．17)、(4．13 ±1．41)個月。

上述臨床報道詳見表1。

表1 恩度治療惡性腹腔積液的文獻概覽

3 問題與展望

恩度無論是腹腔內給藥還是全身靜脈給藥，在治療惡性腹腔積液方面均具有較好的效果，且與化療藥物或熱療聯合后在不增加副反應的同時能進一步提高療效，改善生活質量。恩度聯合化療、熱療治療惡性腹腔積液具有一定的理論基礎和臨床可行性，安全高效，為治療惡性腹腔積液提供了一種嶄新的思路和治療方法，值得重視。

然而，在恩度治療惡性腹腔積液取得令人振奮的效果和良好的安全性的同時，我們也應該看到目前研究存在的諸多不足:有關的基礎研究相對較少;臨床報道多為小樣本，缺乏大規模的盲性隨機對照研究;在治療過程中恩度用藥方式、使用的劑量、頻率、療程、療效監測、副作用評價標準也尚未統一;聯合化療藥時，有序貫應用也有同時給藥，各自僅憑臨床經驗，缺乏循證醫學證據;就現有報道來看，恩度聯合化療治療惡性腹腔積液的療效明顯優于單藥，然而臨床報道的化療藥物幾乎只有DDP和5-FU，因此特別需要開展更多臨床研究，以找出針對不同腫瘤的用藥優選組合。更加深入地開展基礎研究以明確恩度治療惡性腹腔積液的作用特點和機制，開展多中心前瞻性隨機對照研究，尋找恩度治療惡性腹腔積液的最佳用藥模式，以指導和規范臨床治療。

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