兩種方案治療廣泛期小細胞肺癌的臨床觀察

張容榕，林 琳，劉愛學，馮天舉

(深圳市第二人民醫院腫瘤科，廣東深圳 518035)

二十世紀起，肺癌已成為全世界最常見的惡性腫瘤，在惡性腫瘤相關死亡原因中占第一位。其中小細胞肺癌占所有肺癌的15%～20%，而新發病例60%～70%是廣泛性病變。臨床研究發現雖然小細胞肺癌對化療比較敏感，很容易達到緩解，但是緩解后復發率也高，因此治療效果并不理想。能夠最大程度地提高治療效果，降低副反應發生率是治療小細胞肺癌的主要目的。目前化療是廣泛期小細胞肺癌的標準治療，而聯合化療的有效率為60%～70%，中位生存期9～11個月，2年生存率5%［1］。

我院腫瘤科2010年1月至2013年1月對70例住院治療的廣泛期小細胞肺癌患者分別采取伊立替康聯合順鉑(IP)和VP-16聯合順鉑(EP)方案化療，現將結果總結報告如下。

1 資料與方法

1．1 入組標準

入組條件①均經病理或細胞學確診為小細胞肺癌。②VALG分期為廣泛期。③至少有一個雙徑可測量病灶，常規檢測條件下病灶最大徑≥20mm或螺旋CT和MRI檢測最大徑≥10mm。④ECOG行為能力評分≤2分。⑤預計生存期超過3個月。⑥均無嚴重的肝腎、心功能障礙及骨髓抑制，心電圖顯示無異常。⑦患者確診后未接受過針對本病的系統治療。

本試驗經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1．2 臨床資料

2010年1月至2013年1月間，共有70例小細胞肺癌患者入組，其中包括男性45例和女性25例;患者年齡45～70歲，平均年齡(50．3±0．5)歲;病程1個月～2年，平均(0．8±0．6)年，被分為伊立替康(IP)組和VP-16(EP)組。每組各35例。兩組患者年齡、性別構成、病情、病程等基本情況比較差異無統計學意義(P＞0．05)，見表1。兩組患者中胸腔積液有壓迫癥狀者均給予胸腔置管引流胸水，有顱內轉移和上腔靜脈壓迫綜合癥者給予放射治療控制遠處轉移。

1．3 治療方案

1．3．1 伊立替康(IP)組 給予伊立替康60mg/m2，第 1、8、15 天，靜脈滴注;順鉑 70mg/m2，第 1天，靜脈滴注，每四周重復。

1．3．2 VP-16(EP)組 給予 VP-16 100mg/m2，第1、2、3 天，靜脈滴注;順鉑 70mg/m2，第 1 天，靜脈滴注，每三周重復。

應用順鉑時提前水化，減輕順鉑的腎臟的損害。所有患者均接受至少2個周期化療，最多接受6個周期化療。2周期后評價療效，有效者繼續原方案治療，無效者改用其他方案。整個化療過程中均給予抑酸、保護胃粘膜、保護骨髓等對癥支持治療。

表1 70例小細胞肺癌患者臨床特征

1．4 觀察指標及療效評定標準

所有患者在治療前1周內完成基線評估(主要包括采集病史和體格檢查，胸、腹部CT、頭顱MRI、骨掃描，心電圖以及血常規和肝腎功能檢查)，化療2個周期后進行療效評估，對目標病灶采用實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1．1進行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)和進展(progression disease，PD)。CR完全緩解:所有目標病灶消失，至少維持四周。PR部分緩解:基線病灶最大徑之和至少減少30%，至少維持四周。PD病變進展:基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。SD病變穩定:基線病灶最大徑之和有減少但未達到PR或有增加但未到達PD。不良反應按照WHO抗癌藥物毒性分級標準評價，分為Ⅰ～Ⅳ度［1］。

有效率(Response rate，RR)為CR+PR的病例數占所有病例數的百分比。無進展生存期(progression-free survival，PFS)指從治療開始之日至腫瘤病灶進展的時間，總生存時間(overall survival，OS)指從治療開始之日至死亡的時間。

所有患者的不良反應按照WHO抗癌藥物毒性分級標準評價，分為Ⅰ～Ⅳ度。

1．5 統計學處理

所有數據應用SPSS19．0統計軟件包進行統計學分析，計數資料比較采用卡方檢驗，采用Fisher精確檢驗法，PFS和OS采用Kaplan-Meier法計算，顯著性檢驗采用Log-Rank法分析。毒副反應不同方案組間比較采用秩和檢驗法。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 IP組和EP組患者臨床療效對比

2．1．1 近期療效 70例患者均完成4個周期的化療，在完成了2個周期化療后評價療效，CR 13例(18．57%)，IP組 7例，EP組 6例;PR 38例(54．28%)，IP組 19例，EP組 19例;SD 8例(11．43%)，IP組 4例，EP組 4例;PD 11例(15．71%)，IP組4例，EP組4例。患者總有效率(CR+PR)為72．86%，其中 IP組和 EP組分別為74．29%(26/35)與71．43%(25/35)，兩組患者比較差異無統計學意義(P＞0．05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比［n(%)］

2．1．2 生存期 隨訪至2014年1月，中位隨訪8．5個月。IP組和EP組的PFS分別為4．3個月和3．7個月，差異無統計學意義(Log-Rank χ2=1．410 P=0．235)，見圖 1。中位 OS 分別為 9．3 個月和8．9 個 月，差 異 無 統 計 學 意 義 (χ2=1．700 P=0．403)，見圖2。

2．2 兩組患者毒副反應發生情況對比

所有患者的不良反應按照WHO抗癌藥物毒性分級標準評價，分為Ⅰ～Ⅳ度。由于本院未開展UGTIAI突變的檢測，所有患者未做此項檢查。IP組患者主要不良反應有:粒細胞減少54．29%(19/35)、血小板減少 14．29%(5/35)、貧血 25．71%(9/35)、腹瀉 22．86%(8/35)、消化道反應 71．43%(25/35)。EP組患者的主要不良反應有:粒細胞減少80．0%(28/35)、血小板減少 60．0%(21/35)、貧血54．29%(19/35)、腹瀉 2．86%(1/35)、消化道反應74．29%(26/35)。其中EP組的血液毒性明顯高于IP組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0．01);IP組的腹瀉反應發生率高于EP組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0．05)。而其他消化道反應兩組比較差異無統計學意義(P＞0．05)，見表3。兩組均無化療相關死亡患者。

圖1 兩組方案PFS比較

圖2 兩組方案OS比較

表3 兩組患者毒副反應發生情況對比

3 討論

由于小細胞肺癌獨特的生物學特性，因此對化療藥物比較敏感。自二十世紀90年代后，廣泛期小細胞肺癌的標準一線治療方案為鉑類聯合VP-16［2-5］，但因其易復發，總的治療效果并不理想［6］。2002年日本臨床腫瘤學組織的JCOG9511研究結果顯示伊立替康聯合順鉑(IP)對比依托泊苷聯合順鉑(EP)可以提高總生存期和無進展生存期，從而為小細胞肺癌治療了提供較好的方法［7］。Ichiki等報道伊立替康對復發性SCLC治療有效，證明伊立替康也是一個有效的SCLC二線治療的藥物［8］。國內有文獻報道，伊立替康與順鉑聯合治療晚期復發非小細胞肺癌有效率達48．3%，對初治SCLC有效率達 84%［9］。而 Hanna、SWOGO124和Zatloukal的研究并沒有顯示出IP較EP有生存優勢［10-12］，究其原因，可能與藥物基因組的人種差異有關，已有基礎研究表明，伊立替康代謝受藥物代謝、解毒或轉運相關的單核苷酸多態性的影響，導致遲發性腹瀉發生率在不同人群中存在明顯差異，因此推測其療效在不同人群中存在明顯差異［13-14］。

本研究對70例廣泛期小細胞肺癌肺癌患者分別采取伊立替康聯合順鉑和VP-16聯合順鉑方案化療，觀察統計兩組方案的有效性，結果顯示伊立替康聯合順鉑方案有效率(74．29%)略高于VP-16聯合順鉑方案(71．43%)，但是統計學上未證實存在差異，有必要擴大樣本進行分層分析。

在不良反應方面，伊立替康聯合順鉑較VP-16聯合順鉑方案血液毒性明顯小，前者在中性粒細胞和血小板的減少方面顯示出顯著的差異，此結果與JCOG報道的結果相一致［7］。伊立替康的副反應主要為腹瀉，分為早期腹瀉和遲發型腹瀉，早期腹瀉是由乙酰膽堿能綜合征引起的，屬于一過性反應，偶爾發生，可通過阿托品預防和治療。而遲發型腹瀉一般發生在用藥后第5～8天，可用口服洛派丁胺進行治療。已有研究表明伊立替康的遲發型腹瀉反應程度與UGT1A1有關，但是本研究中未進行該基因檢測，而實際本研究中IP組發生嚴重腹瀉的比例并不大，這與國內外報道的東西方UGT1A1基因突變發生率存在差異一致，中國人突變發生率較小［15-18］。兩組患者消化道反應發生率相似，并且沒有出現不可預測的不良反應，均可耐受。本研究兩組間PFS和OS均未證明差異有統計學意義(P＞0．05)。

綜上所述，小細胞肺癌廣泛期的患者應用伊立替康聯合順鉑和VP-16聯合順鉑兩種化療方案雖然療效相當，在毒副反應方面IP組腹瀉相比VP-16組毒性較重，但可控可逆，并且患者可以耐受，所以前者在臨床應用中更值得臨床推廣。

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