阿霉素的毒性及降毒方法綜述

趙剛

摘要：簡述了阿霉素的結構、作用機制以及其毒性和降低毒性的方法，為更好地應用阿霉素提供理論指導。

關鍵詞：阿霉素；毒性；降低毒性；方法

中圖分類號：S858.31 文獻標識碼：B 文章編號：1007-273X（2014）09-0082-02

阿霉素（adramycin，ADR）別名14-羥柔紅霉素，化學式為C27H29NO11，分子質量為543.52，結構見圖1。其鹽酸鹽為桔紅色針狀結晶，易溶于水，水溶液穩定，在堿性溶液中迅速分解。靜脈注射給藥后與血漿蛋白結合率很低，但迅速分布于心、腎、脾、肺組織中，但不能透過血腦屏障。只要在肝內代謝，經膽汁排泄，50 %以原形排出、23 %以具活性的阿霉素代謝物排出，在6 h內僅5～10 %從尿液中排泄[1]。阿霉素的清除曲線是多相的，其三相半衰期（t1/2）分別為0.5、3 h和40～50 h。

1阿霉素的特征

1.1 阿霉素的作用機制

阿霉素具有較強的抗腫瘤作用，因其結構中既含有脂溶性的蒽環配基，又有水溶性的柔紅糖胺；并有酸性酚羥基和堿性氨基。阿霉素作為一種周期非特異性抗癌化療藥物，對各期細胞均有作用，但是S期的早期最為敏感，M期次之，而G1、S和G2期有延緩作用[2]。阿霉素的作用機制是可以直接作用于DNA，插入DNA的雙螺旋鏈，使后者解開，改變DNA的模板性質，抑制DNA聚合酶從而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，阿霉素具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細胞膜結構和功能的作用。

1.2 阿霉素的適應癥

阿霉素可用來治療多種癌癥：①用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤、肺癌均有效。②對膀胱癌、睪丸腫瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌及頭頸部癌亦有效。③對胰腺癌、子宮內膜癌、腦瘤及多發性骨髓瘤也有一定療效[3]。

1.3 阿霉素的不良反應

使用阿霉素治療多種癌癥時會出現多種不良反應表現為：①骨髓抑制。表現為白細胞和血小板減少，約60～80 %病例均可出現。②心臟毒性。有6%～30 %病人可出現一過性心電圖變化，表現為室上性心動過速，室性期外收縮及ST-T改變[4]，與劑量和給藥方案無關，一般不影響藥物的使用。有1 %可出現心肌病變而引起急性心力衰竭。所引起的心臟病變多出現在停藥后1～6個月（平均2.5個月）。近年來認為，及早給予維生素B6和輔酶Q10或在出現早期應用強心甙，可降低本品的毒性，但不影響其抗腫瘤作用。③脫發。100 %的病均有不同程度的毛發脫落，停藥后可恢復生長。④消化道反應有惡心，少數有嘔吐。有的病可有口腔黏膜紅斑、潰瘍及食管炎、胃炎。⑤少數病有發熱、出血性紅斑、肝功能損害。如藥物漏出血管，可引起組織潰瘍和壞死；藥物濃度過高可引起靜脈炎。用藥后尿可呈紅色[5]。

2 阿霉素的毒性作用

阿霉素有強烈的細胞毒性作用，在動物中有致癌作用，在人體也有潛在的致突變和致癌作用。阿霉素的毒性主要表現為心臟毒性和腎毒性。

2.1 心臟毒性

蒽環類藥物，尤其是阿霉素是臨床上用于抗惡性腫瘤治療的廣譜化療藥物，但是由于其心臟毒性而在臨床應用中受到限制。雖然人們對于ADR引起的心臟毒性的機制已經進行了多年的探索，但目前尚無一種公認的理論來解釋其引發的所有毒性表現。但是ADR在藥物代謝過程中誘導活性氧自由基（ROS）的產生，而ROS可通過線粒體依賴性的細胞凋亡信號轉導引起心肌細胞的凋亡，因而目前大多數學者傾向于認為ROS在ADR的毒性效應中起重要作用。此外ADR誘導心臟毒性機制還包括鈣離子平衡失調、細胞線粒體損傷、細胞凋亡、腎上腺素功能失調、選擇性抑制心肌癥狀基因表達等[6]。阿霉素的心臟毒性是通過心肌細胞的凋亡和壞死這兩種途徑來實現的，而胞內活性氧自由基的積累和氧化應激系統的活化則是啟動該過程的最初原因。

2.1.1 凋亡 凋亡是一種受機體嚴格調控的程序性細胞死亡方式，在維持機體內環境平衡中具有重要的作用。ADR可誘導細胞凋亡的途徑分為內源性途徑和外源性途徑。ADR治療后會激發心肌細胞氧化應激系統，從而導致胞漿內ROS積累。ROS引起心肌細胞肌漿網上Ryanodine受體的開啟而釋放大量的鈣離子，同時細胞內清除系統失靈，從而導致肌漿網內鈣離子濃度升高。這使得心肌細胞肌漿網附近的線粒體捕獲大量的鈣離子，從而引起線粒體膜電位改變，導致線粒體水腫，外膜斷裂并導致細胞色素C、凋亡誘導因子的釋放，啟動心肌細胞凋亡程序。此外，ADR造成心肌細胞凋亡與p53腫瘤抑制蛋白的過度活化和表達有關。ROS或直接通過ADR激活ERK1/2誘導DNA損傷，進而促進p53基因的磷酸化，而后者具有強大的誘導細胞凋亡的功能，可通過上調p53下游的基因如Bax來啟動凋亡內源性途徑。動物實驗表明阿霉素處理會促進小鼠心肌細胞體產生ROS，ROS的堆積可以上調細胞Fas/FasL水平來激活外源性凋亡途徑[7]。此外，ROS可以抑制細胞內FLIP水平，而后者則是外源性途徑中的關鍵分子Caspase8的抑制因子，這也是阿霉素引起心臟毒性的機制之一。

2.1.2 壞死 阿霉素不僅能使心肌細胞凋亡，還可以使心肌細胞發生壞死。氧化應激是細胞壞死的主要原因之一。其基本的機制是ROS堆積后導致線粒體鈣離子超載，進而促進MTP孔道開放，引起線粒體腫脹和ATP消耗，導致細胞壞死。此外阿霉素也可通過引起線粒體DNA和氧化呼吸鏈的損害[3]，線粒體功能失調等途徑來促進壞死。許多研究還發現小鼠心臟經阿霉素處理后可以增強心肌促炎細胞因子表達的炎癥細胞浸潤[8]，并增加細胞壞死機會。有報道補體系統補體5a受體在阿霉素誘導心衰模型中表達上調，加重了心肌損傷且促進了心臟纖維化，而補體系統補體5a受體敲除可以保護小鼠心功能并抑制纖維化，提示補體系統補體5a受體在小鼠急性心衰早期具有促進心臟纖維化作用。研究發現ADR通過肌醇依賴酶Ⅰ（IRE1）-ASK-JNK內質網通路介導其致心肌毒性作用并進而促發心力衰竭。

2.1.3 自噬 自噬（Autophagy）是指細胞自身部分內容物被次級溶酶體消化的過稱。自噬的發生可通過氧化應激的途徑來實現，因為ROS通過引起細胞內鈣離子超載來激活鈣離子依賴的蛋白激酶和AMP活化蛋白激酶，而這兩者是啟動自噬過程的重要激酶。心肌細胞發生的自噬，還可以進一步引起心肌細胞的凋亡和壞死。阿霉素對心肌的刺激會導致過度的自噬，進一步破壞細胞質的細胞器，尤其是線粒體和核糖體，同時也會釋放溶酶體中的酶或是其它誘發細胞死亡誘導因子，導致細胞凋亡與死亡。

2.2 腎毒性 腎毒性（Renal toxicity），是指藥物引起的腎臟毒性反應。腎臟是機體的主要排泄器官，特別容易受到藥物的影響，一些藥物可對腎臟產生直接毒性作用或通過過敏反應造成腎臟損傷。大鼠阿霉素腎病（Adrianmycin-induced nephropathy，AND）是通過阿霉素及其代謝產物誘發腎小球上皮細胞脂質過氧化，破壞腎小球濾過膜結構和功能，最終導致濾過屏障的通透性而引起蛋白尿。1972年首次報道了阿霉素的腎毒性，阿霉素腎病是出現腎病綜合征表現并伴有向小管間質纖維化和腎小球硬化發展傾向的一個典型實驗模型。腎病綜合征（Nephroticsyndrome，NS）是由多種病理損害所致的一組臨床癥候群，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥及明顯的水腫為臨床特征[9]。目前阿霉素腎毒性機制仍然不清楚，還在繼續研究中。阿霉素腎病大鼠腎小管中Smad7表達增加與腎小管上皮細胞凋亡相關。為進一步探討阻斷相關細胞因子表達從而抑制細胞外基質過度沉積，延緩腎小球硬化的進展提供了新思路。

3 降低阿霉素對機體的毒性

阿霉素是臨床上用于抗惡性腫瘤治療的廣譜化療藥物。雖然阿霉素的毒性機制還沒完全清除，但可通過下面3種途徑來降低阿霉素對機體的毒性作用。

3.1 使用對損傷器官具有保護作用的藥物

使用對器官有保護作用的藥物，可以增強自身的抵抗性，降低阿霉素對機體的損傷。研究發現了許多藥物對心肌細胞具有保護作用，通過對實驗動物的研究發現注射用磷酸肌酸能有效預防和減輕阿霉素引起的急性心臟毒性反應。己黃芪湯能減少阿霉素腎病大鼠的24 h尿蛋白定量，升高血漿蛋白水平，改善其脂質代謝紊亂，保護足細胞受損。

3.2 聯合用藥

阿霉素與其他藥物聯合使用減少阿霉素的使用劑量從而降低其對機體的毒作用。新型斑蝥素類似物LB1協同阿霉素，可顯著提高阿霉素對腫瘤的殺

傷作用，且無副作用。

3.3 阿霉素脂質體

脂質體是類似生物膜結構的雙分子小囊，是具有單個或多個雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。脂質體作為阿霉素的載體具有使藥物靶向網狀內皮系統、降低藥物毒性、提高療效的優點。轉鐵蛋白和葉酸共同修飾的阿霉素脂質體具有較好的體外腦膠質瘤靶向治療作用[10]。應用iRGD修飾的阿霉素主動靶向脂質體，且有較好的腫瘤生長抑制作用。

參考文獻：

[1] 咸瑛琳，張 晶，王綠婭，等.補體5a受體在阿霉素治急性心力衰 竭心肌損傷的早期研究[J].心肺血管雜志，2012，31（2）：209-213.

[2] 孔宏亮，苗志林，李占全，等.阿霉素對心肌肌醇依賴酶I-JNK通路的影響[J].中國組織化學和細胞化學雜志，2013，22（1）：66 -70.

[3] 張 悅，魏 民，王 謙，等.阿霉素復制大鼠微小病變腎病模型的研究[J].北京中醫學大學學報，2002，2.

[4] 尤燕舞，林 栩，王 潔.阿霉素腎病大鼠腎小管Smad7表達與細胞凋亡的關系[J].廣州醫學，2007，28（8）：1236-1237.

[5] 夢翠萍，于 力，張 瑤.阿霉素腎病大鼠CTGF的表達及意義[J].承德醫學院學報，2010，27（3）：235-237.

[6] 陳 昕，趙 雷，孫 波，等.參麥注射液對阿霉素所致心肌損傷的保護作用[J].中國實驗診斷學，2013，17（2）：211-213.

[7] 李 芹，楊林東.磷酸肌酸對阿霉素心臟毒性保護作用的臨床研究[J].現在腫瘤醫學，2013，21（3）：608-610.

[8] 吳煥春.倍他洛克加鉀鎂極化液預防阿霉素所致心臟毒性療效分析[J].藥物與臨床，2013，3（3）：105-106.

[9] 陳敏廣，林瑞霞，楊 青，等.地黃提取物對阿霉素腎病大鼠的腎臟保護作用[J].中華中醫藥學刊，2009，27（10）：2114-2116.

[10] 郝 旭，周 橋，李 聰，等.原人參二醇對大鼠腎病的保護作用[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20（5）：444-449.傷作用，且無副作用。

3.3 阿霉素脂質體

脂質體是類似生物膜結構的雙分子小囊，是具有單個或多個雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。脂質體作為阿霉素的載體具有使藥物靶向網狀內皮系統、降低藥物毒性、提高療效的優點。轉鐵蛋白和葉酸共同修飾的阿霉素脂質體具有較好的體外腦膠質瘤靶向治療作用[10]。應用iRGD修飾的阿霉素主動靶向脂質體，且有較好的腫瘤生長抑制作用。

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