193例成人免疫性血小板減少癥臨床分析

張 勇 陳文明 周合冰*

(1.首都醫科大學潞河教學醫院血液科，北京101149;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院血液科，北京100020)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種以持續血小板減少為主要特征的自身免疫性疾病。本病確切的發病機制仍不清楚，可能與自身抗體產生、T和B細胞功能異常、骨髓巨核細胞成熟障礙等因素有關。目前ITP的治療手段主要是使用糖皮質激素，糖皮質激素無效者可選用靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、脾切除、免疫抑制劑等。近年來隨著對ITP發病機制研究的不斷深入，出現了一些新的治療方法，如CD20單抗、幽門螺旋桿菌清除治療、大劑量地塞米松沖擊治療、促血小板生長因子等。本文回顧性分析首都醫科大學附屬北京朝陽醫院住院ITP患者的臨床資料及治療效果，以提高對 ITP的臨床發病特點及治療效果的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

臨床確診的成人ITP患者共193例，均為1990年～2009年北京朝陽醫院臨床資料比較完整的住院患者。其中男性79例，女性114例，平均(45.1±21.0)歲。就診時病程1 d～30年，中位病程4個月。急性型40例(20.7%)，慢性型153例(79.3%)。隨訪1～96個月，中位隨訪時間12個月。

1.2 觀察指標

收集的研究資料包括發病前有無感染史、出血情況、外周血象和骨髓象、風濕性疾病相關檢查、血小板相關免疫球蛋白(platelet associated IgG，PAIgG)、有無肝脾腫大、治療過程、療效及不良反應等。

1.3 治療方案

1)激素:潑尼松1 mg·kg-1·d-1，待出血癥狀改善且療程3～4周以上后再逐漸減量。甲潑尼龍5～10 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過1 g/d，連用3～5 d。地塞米松40 mg/d，連用4 d，視血小板情況，若2周后血小板計數仍＜50×109/L，將地塞米松重復1次，并依據病情調整用藥療程。以上幾種激素任意選擇1種。

2)IVIg:0.4 g·kg-1·d-1，連用 5 d。

3)免疫抑制劑:長春新堿(VCR)2 mg/d，每周1次，共4周。環磷酰胺(CTX)2.5～3 mg·kg-1·d-1。環孢素 A(CsA)4 ～6 mg·kg-1·d-1。

4)達那唑:0.2～0.4 g/d，每日2次，療程大于2個月。

5)支持治療:包括伴發感染時抗炎治療、大劑量維生素C等。

1.4 療效標準

參照第二屆全國血液病學術會議擬定的ITP療效標準［1］:① 顯效:血小板恢復正常，無出血癥狀，持續3個月以上。維持2年以上無復發者為基本治愈。②良效:血小板升至50×109/L或較原數量上升30×109/L以上，無或基本無出血癥狀，持續2個月以上。③進步:血小板有所上升，出血癥狀改善，持續2周以上。④無效:血小板計數及出血癥狀無改善或惡化?？偡磻龜?顯效+良效，無反應例數=進步+無效，總反應率=(顯效+良效)/總例數×100%。有效率=(顯效+良效+進步)/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS16.0進行統計學分析。正態分布數據以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析法，非正態分布數據以中位數和四分位間距M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現

2.1.1 誘因

44例(22.8%)患者起病前有誘因，其中大多數為上呼吸道感染，其次是支氣管炎、肺炎、腸炎等。感染后至起病時間為1～20 d，平均5 d。

2.1.2 癥狀

共有167例(86.5%)患者有出血表現，皮膚淤點、淤斑最多見(77.7%)，5例(2.6%)患者發生腦出血。月經過多是除皮膚、黏膜出血外較常見的癥狀之一，114例女性患者中有29例(25.4%)表現為月經過多，小部分成人ITP患者無出血癥狀或僅有乏力等非特異性癥狀。

分析血小板計數與出血情況，干紫癜組(僅有淤點、淤斑，無黏膜出血)和濕紫癜組(出現黏膜出血表現)與其他(乏力或無出血癥狀)組間差異有統計學意義(P=0.000)，而干紫癜組與濕紫癜組間差異無統計學意義(P=0.056)。因此血小板計數≤20×109/L的ITP患者更易發生不同程度的出血。詳見表1。

表1 以血小板計數分組時ITP各種臨床表現比較Tab.1 Manifestations in different platelet count n

2.1.3 肝脾檢查

所有患者通過腹部B超來明確有無肝脾腫大，6例(3.1%)肝臟增大，肋下0.5～2.5 cm，平均(1.3±0.8)cm，21例(10.9%)脾臟增大，脾厚4.2～7.0 cm，平均(4.6±1.0)cm。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 外周血象

ITP患者就診時血小板計數0～98×109/L，平均(1.8±1.6)×109/L，血小板計數≤20×109/L者142例(73.6%);血紅蛋白48～177 g/L，平均(12.5±2.7)g/L，≤120 g/L者70例(36.3%)，其中中、重度貧血(≤90 g/L)者25例(13.0%);白細胞1.2～16.6×109/L，平均(7.4±3.1)×109/L，＞10×109/L者29例(15.0%)，＜4×109/L者16例(8.3%)。成人ITP患者起病時血小板計數與年齡和性別差異無統計學意義(P值分別為0.419和0.533)。詳見表2。

表2 性別、年齡與血小板計數關系Tab.2 Gender and age in different platelet count groups

2.2.2 骨髓象

175例(90.7%)患者行骨髓檢查，以骨髓巨核細胞增多為主，占83.4%，少數患者可出現巨核細胞數量減少(3.9%)。骨髓巨核細胞數量為每片6～1 075個，平均每片(173±162)個。骨髓巨核細胞以顆粒巨核細胞增多為主，成熟產板巨核細胞減少。骨髓巨核細胞數量與發病時血小板計數差異無統計學意義(P=0.251)，詳見表3。

表3 以血小板計數分組時骨髓巨核細胞數量的比較Tab.3 Bone marrow megakaryocyte and platelet count

2.2.3 免疫學檢測

126例患者PAIgG檢測，其中110例(87.3%)升高。46例檢測心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)，7例(15.2%)陽性，1～3周后復查3例陰性，隨訪1～36月未出現抗磷脂綜合征的其他表現。142例檢測抗核抗體(nuclear antibody，ANA)，其中44例(31.0%)陽性，隨訪4～72月，4例發展為干燥綜合征，2例系統性紅斑狼瘡，1例未分化型結締組織病，ANA陽性患者自身免疫性疾病發生率為15.9%(7/44)。1例ANA陰性中年男性患者在診斷ITP后1年確診為非霍奇金淋巴瘤。68例檢測腫瘤標志物，5例(7.4%)檢測出CA125和/或 CA199、CA724陽性，其中1例隨訪24個月時診斷轉移癌，另4例隨訪6～36個月時未發生惡性腫瘤。88例行血清免疫球蛋白檢查，IgG增高者 26例(30.0%)，IgA增高者 7例(8.0%)。50例行補體測定，其中C3降低者13例(26%)，C4降低者8例(16%)。176例檢查丙肝抗體，3例(1.7%)陽性。180例檢測乙肝表面抗原，3例(1.6%)陽性。123例查人免疫缺陷病毒抗體，無1例陽性。70例合并貧血患者中有10例行Coombs試驗，結果均陰性。

2.2.4 療效分析

接受糖皮質激素治療的成人ITP患者治療流程如圖1所示。80例患者單用糖皮質激素治療，53例(66.3%)有效，無效者加用免疫抑制劑后31.8%的患者有效，仍無效者加用達那唑后仍有33.3%的患者有效。86例患者初治方案為糖皮質激素聯合IVIg，其中62例(72.1%)有效;無效者加用免疫抑制劑后46.2%的患者有效，仍無效者再加用達那唑后33.3%有效。13例患者單用IVIg治療，6例(46.2%)有效，但僅1例患者血小板維持在50×109/L。另外11例患者中7例僅支持治療(感染患者給予抗炎治療)，2例(28.6%)有效。3例患者經過6個月以上正規治療后血小板仍很低，伴反復出血表現，且患者接受或要求行脾切除治療，其中2例獲得顯效;1例脾切除后血小板短暫上升正常，隨后在1個月內降至30×109/L以下，但應用激素的量較前有所減少，血小板可控制在安全水平以上。3例脾切除患者1例發生急性胰腺炎合并癥，無脾切除后兇險性感染發生。

發病時血小板越低，治療效果越佳(P=0.011);女性患者療效優于男性(P=0.029);15～40歲者較40歲以上的患者療效好(P值分別為0.001和0.000)，而41～60歲和60歲以上兩組間差異無統計學意義(P=0.833);發生出血者(包括干性紫癜和濕性紫癜)較無出血者療效好(P值分別為0.000和0.004)，而干性紫癜和濕性紫癜兩組間差異無統計學意義(P=0.784);骨髓巨核細胞數量及ANA是否陽性與療效無關(P值分別為0.054和0.179)。詳見圖2。

圖1 ITP患者接受糖皮質激素治療的流程圖Fig.1 Treatment scheme of ITP patients who received glucocorticoid regimen

圖2 年齡、性別、血小板數、巨核細胞、出血與療效分析Fig.2 Factors which possiblely influence the effect of treatment

2.2.5 不良反應

有46例(23.8%)患者出現不同程度的不良反應，其中12例(6.2%)出現肝功能受損(1例患者出現重度肝功能受損)，12例血糖升高(6.2%)，12例(6.2%)出現多種不良反應如末梢神經炎、血壓升高、滿月臉、痤瘡、多毛等。1例(0.52%)患者應用激素(包括氫化可的松、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松)、IVIg、免疫抑制劑(包括環磷酰胺、長春新堿、環孢素A)血小板仍無升高，后因發生嚴重肺部感染于治療第55天死亡。

3 討論

免疫性血小板減少癥是由于T細胞功能異常、體內產生了抗血小板抗體，血小板減少，伴有巨核細胞成熟障礙的出血性疾病。目前仍然是一個排除性診斷。通過病例分析發現ITP最常見的臨床表現是出血，86.5%患者有不同程度的出血癥狀，有出血癥狀者血小板計數明顯低于無出血或僅有乏力癥狀者。這說明ITP患者血小板數量與出血有密切的關系，血小板計數≤20×109/L的患者更易發生出血，因此血小板計數在20×109/L以上是ITP患者相對安全的范圍。國外學者［2］研究了血小板計數持續＜30×109/L患者的預后，發現年齡＜40歲、40～60歲和＞60歲的患者發生致命性出血的年發病率分別為0.4%、1.2%和13%，5年預期病死率為2.2% ～47.8%，隨著年齡增長，ITP患者因出血造成的病死率逐漸升高。

在本院的患者中，有36.3%的患者合并貧血，對其中10例患者行Coombs試驗結果均為陰性，由于行Coombs試驗病例數太少，因此不能除外這些患者是否應該診斷為Evans綜合征，本研究組建議對ITP患者伴有與臨床出血癥狀不相符的貧血表現時常規進行Coombs試驗檢測。

有研究人員［3］對抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APA)在ITP中的意義進行了研究，31/82例新診斷ITP患者發現APA陽性，中位隨訪38個月后，14例(45%)APA陽性ITP患者出現抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)的臨床表現(血栓事件或致死)，隨訪5年后，APA陽性和APA陰性組總的無血栓事件生存率分別為39%和97.7%，兩組比較，差異有統計學意義。本研究組對46例患者進行了ACA檢測，7例(15.2%)陽性，1～3周后復查3例陰性，ACA陽性患者隨訪1～36月并未出現APS表現，由于病例數太少，ACA陽性的意義有待于進一步觀察。

本研究組對 142例患者行 ANA檢測，44例(31.0%)陽性，在隨訪期內有4例發展為干燥綜合征，2例系統性紅斑狼瘡，1例未分化型結締組織病，ANA陽性患者自身免疫性疾病總的發生率為15.9%。ANA陽性與ITP的療效無關，原因可能為其中有些患者應用了激素與免疫抑制劑。Abbasi等［4］研究了ANA陽性ITP患者臨床表現和激素治療的反應，41例患者中有10例(24.4%)ANA陽性，ANA陰性組在激素治療2周后平均血小板計數明顯高于ANA陽性組，而且ANA陽性組更不易達到完全緩解。因而認為ANA檢測可能有助于預測對激素的療效，ANA陽性患者療效較差。

本組資料中有126例行PAIgG檢測，其中110例(87.3%)陽性。PAIgG檢測診斷ITP的敏感性高，可達90%以上，但特異性較低，常在30%以下。用單克隆抗體特異性俘獲血小板抗原技術(monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigens，MAIPA)檢測血小板特異性抗體檢測的是血小板膜表面真正的血小板抗體，但敏感性低。用MAIPA檢測血小板抗體的特異性為78% ～93%，敏感性為49% ～66%，而且MAIPA可能也有利于判斷疾病的預后［5］。

ITP治療的目的是使血小板數量迅速提高達到安全水平，避免發生致命性的出血，而并非是將血小板提升至正常。關于成人ITP的治療，文獻［6］顯示如果患者血小板數＞50×109/L，臨床上無癥狀或僅有輕度紫癜，可不需要治療，定期檢測血象即可。但對血小板數＜30×109/L或＜50×109/L而有明顯黏膜出血者或有出血危險因素者應給予治療，糖皮質激素為首選方法。在本研究組的資料中，80例(41.5%)給予單藥糖皮質激素的治療，總的有效率為66.3%;有86例患者初治方案為糖皮質激素聯合IVIg，其中62例(72.1%)有效。結果還發現對糖皮質激素治療無效的患者加用免疫抑制劑或達那唑后可使約30%～40%的患者有效。

脾臟是機體最大的淋巴器官，也是產生抗體的最大器官，同時也是破壞血小板的主要場所，因此脾切除術是治療ITP患者的有效方法。本研究組僅對3例成人ITP患者經過6個月以上的正規治療后無效，進行了脾切除治療，結果有2例獲得顯效;1例脾切除后血小板短暫上升正常，隨后在1個月內降至30×109/L以下，但隨后應用激素的量較脾切除前有所減少，血小板即可控制在安全水平以上，且這3例脾切除患者無一例發生脾切除術后兇險性感染合并癥。因此，對于那些激素和免疫抑制劑治療無效的患者仍有明顯出血表現時，脾切除是較好的選擇。術前可應用IVIg或大劑量糖皮質激素沖擊治療，必要時輸注血小板，使血小板升至比較安全的水平，以降低手術的風險［7］。

本研究對成人ITP的臨床與療效進行了分析，可能有助于對ITP患者的診斷與鑒別診斷，指導適度治療，以降低治療的不良反應。

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