腮腺原發(fā)淋巴上皮癌病理特點分析

劉漢勇，王曉玫，成志強，彭全洲，胡錦濤，高利昆，王 艷，金紅濤

(1暨南大學第二臨床學院暨深圳市人民醫(yī)院，深圳518020;2深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院)

淋巴上皮癌(LEC)是一種伴有明顯非腫瘤性淋巴、漿細胞浸潤的未分化癌，最常見的發(fā)病部位是鼻咽，其他部位如肺、涎腺、縱膈、子宮、胃等均可發(fā)生，但較為罕見。涎腺LEC占所有涎腺腫瘤的不足1%，其中80%發(fā)生在腮腺。現(xiàn)就我科確診的11例腮腺LEC的臨床病理特點進行分析，旨在提高對此類少見疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 深圳市人民醫(yī)院2005年1月～2014年3月收治療的腮腺LEC患者11例，其中男7例，女4例;年齡22～74歲，中位年齡52歲。均表現(xiàn)為腮腺區(qū)腫塊，2例伴疼痛，2例伴面部麻木;5例伴有頸部結節(jié)，5例腫物邊界不清。11例均經(jīng)過臨床仔細檢查，鼻咽病理活檢，均未發(fā)現(xiàn)鼻咽、肺等部位腫瘤，除外其他部位LEC轉移至腮腺可能?；颊呔心[物切除及同側上半頸部淋巴結清掃術。

1.2 腮腺組織觀察 手術切除腫瘤標本置于10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色，光鏡觀察。11例標本均經(jīng)3位醫(yī)師復閱片確診，參照WHO病理標準進行診斷。

1.3 免疫組化檢查 采用EnVision兩步法，高溫高壓抗原修復，37℃孵化1 h，DAB染色。細胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)、CK5/6、P63、Vimentin、CD56、人白細胞共同抗原(LCA)、CD3、CD20、S-100抗體均購自福州邁新生物技術公司。實驗過程嚴格按說明書操作。

1.4 EBER檢測 應用EBV編碼EBER1/EBER2小RNA(EBER)設計單鏈DNA探針，采用原位雜交法，檢測EBER，用已知陽性片作陽性對照。

2 結果

2.1 組織觀察 肉眼觀察，腫物直徑1～5 cm，呈圓形或不規(guī)則狀，切面灰白或灰褐色，質軟，實性，無纖維包膜，大多界限清楚，個別見少量壞死。腫物鏡下見大量淋巴組織增生，部分區(qū)域可見纖維增生，其內見上皮樣細胞團浸潤(圖1A);瘤細胞異型性明顯，細胞較大，多角形、卵圓形，胞質輕度嗜酸性染色;細胞核呈圓形、橢圓形或呈梭形，呈泡狀，可見1～3個核仁，核分裂易見(圖1B)，腫瘤細胞之間有時可見組織細胞;癌巢間質見大量淋巴漿細胞浸潤，可見淋巴濾泡形成;增生的淋巴組織中見殘存腺管狀結構(圖1C);1病例可見壞死，2例見神經(jīng)纖維侵犯(圖1D)，3例局灶可見鱗狀分化(圖1E)。病理證實5例伴頸部淋巴結轉移。

2.2 免疫組化與EBER檢測結果 免疫組化腫瘤細胞中 CK、EMA、CK5/6、P63均為陽性，Vimentin、LCA、CD56、S-100均為陰性，間質淋巴細胞部分CD3、CD20陽性。原位雜交法檢測EBER，10例細胞核陽性(圖1F)，1例陰性;周圍反應性淋巴成分未見陽性。

3 討論

LEC是一種最常發(fā)生于鼻咽的未分化癌，LEC在其他器官如肺、涎腺、消化道、子宮宮頸等均可發(fā)病，但相當罕見［1］。涎腺LEC在愛斯基摩人、中國南方人群及日本人種多見，其中80%發(fā)生在腮腺。過去認為LEC來自淋巴上皮性涎腺炎(LESA)惡性轉化，現(xiàn)在該觀點已被多數(shù)研究者反對，并認為LEC鄰近的良性淋巴上皮病變僅為殘留涎腺實質的反應性改變［2，3］。研究證實，來自愛斯基摩地區(qū)、中國東南部、日本的LEC病例腫瘤細胞EBV原位雜交檢測均陽性，其他人種少數(shù)病例呈陽性，認為EBV參與LEC的發(fā)生［4，5］。有學者對EBV與鼻咽癌的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，患者遺傳學改變先于EBV感染的發(fā)生［6，7］。另有研究顯示，EBV 感染可加劇人上皮細胞DNA損傷，若同時存在某些修復基因的缺陷，可能會提高個體對鼻咽癌的易感性［8，9］。我們采用原位雜交法檢測腫瘤EBER，11例中10例呈陽性，與相關文獻報道結果相吻合。

圖1 腮腺LEC組織病理切片圖像

腮腺LEC常表現(xiàn)為腮腺腫大，通常成年人受累，發(fā)病年齡20～60歲，性別差異不明顯。本組11例中男性占7例，女性4例，但樣本小，不足以說明性別傾向;但患者大多數(shù)為南方人(9例)，與文獻報道一致［10］。LEC惡性程度高，易發(fā)生淋巴結轉移，本組有5例發(fā)生淋巴結轉移，2例能見到神經(jīng)纖維侵犯。

腮腺LEC大體多呈實性，邊界清楚，可直接侵犯周圍腺體，直徑多在1～10 cm。光鏡下腫瘤細胞呈浸潤性生長，排列成片狀、島狀或條索狀，之間為淋巴樣間質。腫瘤細胞邊界不清，胞質淡染，呈嗜酸性，核橢圓形，呈泡狀，染色質空，核仁明顯;細胞核大小有中等變異，少數(shù)情況下細胞核大小可相當，核分裂和壞死常見。有時腫瘤細胞較大，呈梭形，束狀排列［11］，局部偶可見鱗狀分化。其他不常見的表現(xiàn)有非干酪樣肉芽腫，伴或不伴有多核巨細胞、淀粉樣物沉積等［2］。LEC組織有豐富的淋巴細胞及漿細胞浸潤，常伴有反應性淋巴樣濾泡增生。部分病例腫瘤中見豐富的組織細胞，呈滿天星樣改變［12］。少數(shù)有腫瘤島囊腫形成，周圍神經(jīng)和淋巴、血管可見受侵犯。腮腺LEC電鏡下可見鱗狀分化特點，有橋粒和張力細絲。免疫組化方面，腮腺LEC呈角蛋白和上皮膜蛋白陽性，本組11例CK、CK5/6、EMA亦均呈陽性。文獻報道P63在鼻咽癌、鱗狀細胞癌組織中高表達［13］，本組所有病例P63均呈陽性，可與細胞角蛋白聯(lián)合輔助診斷LEC。本組Vimentin、LCA、CD56、S-100全部陰性，可借此與其他疾病相鑒別。

診斷方面，腮腺LEC根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理組織學特點、免疫組化及EBER陽性，診斷并不困難。本組病例根據(jù)前述組織形態(tài)、免疫組化CK陽性及EBER陽性，均符合腮腺LEC診斷。腮腺LEC同時需與以下疾病相鑒別:①良性淋巴上皮病變?yōu)閱蝹然螂p側腮腺或頜下腺腫大，邊界不清，鏡下腺小葉結構存在，多量淋巴細胞浸潤，腺泡破壞消失，小葉內導管增生，部分形成實性上皮團塊，但上皮無異型性，不見核分裂，無泡狀核及核仁，上皮島EBER檢測呈陰性;②轉移性未分化癌在形態(tài)學、免疫組化和超微結構上難以與鼻咽未分化癌及其他部位LEC轉移到腮腺者相鑒別，可通過病史及檢查鼻咽、肺等部位是否存在原發(fā)腫瘤相鑒別，如腮腺良性淋巴上皮病變或淋巴上皮巢缺乏，應強烈懷疑鼻咽等部位的未分化癌轉移［14］;③大細胞神經(jīng)內分泌癌:常有器官樣、玫瑰花環(huán)樣及周圍柵欄狀排列特點，腫瘤細胞表達神經(jīng)內分泌標記物 CD56、Syn、CgA等;④腮腺惡性淋巴瘤腫物靠近頸部，LEC細胞較大且可見明顯核仁，需與霍奇金淋巴瘤和間變大細胞淋巴瘤鑒別，后兩者表達淋巴瘤相關標記，而不表達CK、P63等抗體。

［1］Ferlito A，Donati LF.Malignant lymphoepithelial lesions(undifferentiated ductal carcinomas of the parotid gland).Three case reports and review of the literature［J］.J Laryngol Otol，1977，91(10):869-883.

［2］Kuo T，Hsueh C.Lymphoepithelioma-like salivary gland carcinoma in Taiwan:a clinicopathological study of nine cases demonstrating a strong association with Epstein-Barr virus［J］.Histopathology，1997，31(1):75-82.

［3］Tsai CC，Chen CL，Hsu HC.Expression of Epstein-Barr virus in carcinomas of major salivary glands:a strong association with lymphoepithelioma-like carcinoma［J］.Hum Pathol，1996，27(3):258-262.

［4］Bia?as ML，Sińczak A，Choińska-Stefańska A，et al.EBV-positive lymphoepithelial carcinoma of salivary gland in a woman of a nonendemic area-a case report［J］.Pol J Pathol，2002，53(4):235-238.

［5］Squillaci S，Bertalot G，Vago L，et al.Lympho-epithelial carcinoma(malignant lympho-epithelial lesions)of the parotid gland.Description of a case with detection of EBV by in situ hybridization［J］.Pathologica，2000，92(3):189-194.

［6］Lo KW，To KF，Huang DP.Focus on nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer Cell，2004，5(5):423-428.

［7］Zheng H，Li LL，Hu DS，et al.Role of Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein 1 in the carcinogenesis of nasopharyngeal carcinoma［J］.Cell Mol Immunol，2007，4(3):185-196.

［8］O'Nions J，Turner A，Craig R，et al.Epstein-Barr virus selectively deregulates DNA damage responses in normal B cells but has no detectable effect on regulation of the tumor suppressor p53［J］.Virol，2006，80(24):12408-12413.

［9］Gruhne B，Sompallae R，Marescotti D，et al.The Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 promotes genomic instability via induction of reactive oxygen species［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(7):2313-2318.

［10］Wang CP，Chang YL，Ko JY，et al.Lymphoepithelial carcinoma versus large cell undifferentiated carcinoma of the major salivary glands［J］.Cancer，2004，101(9):2020-2027.

［11］Christiansen MS，Mourad WA，Hales ML.Spindle cell malignant lymphoepithelial lesion of the parotid gland:clinical，light microscopic，ultrastructural，and in situ hybridization findings in one case［J］.Mod Pathol，1995，8(7):711-715.

［12］Saw D，Lau WH，Ho JH，et al.Malignant lymphoepithelial lesion of the salivary gland［J］.Hum Pathol，1986，17(9):914-923.

［13］劉曉東，季明芳.p53通路相關基因和EZH2在鼻咽癌中的表達關系及意義［J］.南方醫(yī)科大學學報，2011，31(6):1029-1033.

［14］Schneider M，Rizzardi C.Lymphoepithelial carcinoma of the parotid glands and Its relationship with benign lymphoepithelial lesions［J］.Arch Pathol Lab Med，2008，132(2):278-282.