抗抑郁劑對抑郁癥患者認知功能的改善作用

許媛美 何小瓊 趙正前

抑郁癥以情感低落、思維遲緩、意志活動減退和軀體癥狀為主要表現，是心境障礙的主要類型。WHO指出，21世紀威脅人類最大的疾患是精神疾病，抑郁癥又是其中的重點。迄今，抑郁癥的發病與心理－社會因素、遺傳因素、生化因素、神經內分泌因素以及生物節律的變化等多種因素有關［1］。目前常用的抗抑郁劑多是針對神經內分泌因素，通過改變體內激素、神經遞質水平達到治療目的。

認知功能是機體認識和獲取知識的智能加工過程，涉及學習、記憶、語言、思維、執行、計算和理解判斷等方面。認知功能障礙指與上述學習記憶以及思維判斷有關的大腦高級智能加工過程出現異常，從而引起學習記憶障礙，同時伴有失語、失用、失認或失行等改變的病理過程。盡管國內外對認知功能的檢測手段多種多樣，但檢測結果基本一致，即抑郁癥患者存在不同程度的認知功能障礙［2-3］。亦有研究表明，抗抑郁劑可以改善抑郁癥患者的認知功能［4］，基于此，本文將對抗抑郁劑對抑郁癥患者認知功能的改善情況及其可能機制進行詳盡的闡述，以期為后續研究提供線索，為臨床選藥提供依據。

1 抗抑郁劑對抑郁癥患者認知功能的改善作用

目前西藥抗抑郁劑種類繁多，包括單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環類/四環類抗抑郁劑(TCA)、5－HT重攝取抑制劑(SSRI)、NE和5－HT雙重攝取抑制劑(SNRI)、NE和特異性5－HT雙重攝取抑制劑(NaSSA)，其中單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁劑屬于經典抗抑郁劑，其余為新型抗抑郁劑，不同種類的抗抑郁劑對抑郁癥患者認知功能的影響有不同的特點。研究報道，三環類抗抑郁劑可損害注意力、記憶力和警覺性，對認知功能有改善作用的抗抑郁劑包括經典抗抑郁劑中的四環類和單胺氧化酶抑制劑以及新型抗抑郁劑［4］。由于抑郁癥患者的認知功能的檢測手段主要包括神經心理學和神經電生理學兩方面，本文將從這兩方面闡述抗抑郁劑對認知功能改善作用的證據。

1.1 神經心理學 神經心理學測驗主要包括單一的認知評估量表和成套的神經心理測驗，應用較多的有簡易智力狀態檢查(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)［5］、洛文斯頓認知評定量表(LOTCA)［6］、威斯康星卡片分類測驗(WCST)［7］以及韋氏記憶量表(WMS)、韋氏智力量表(成人版)(WAIS－RC)［8］。研究報道，使用簡易智力狀態檢查、數字廣度測驗、連線測驗對老年抑郁癥患者的認知功能進行測評，治療前認知功能較差，經SSRIs治療后認知功能有明顯改善［9］。在比較帕羅西汀(SSRIs)、文拉法辛(SNRIs)、阿米替林(TCAs)對首發抑郁癥患者認知功能改善效果的研究中，使用數字劃銷測驗(NCT)、韋氏記憶量表成人版(WMS－RC)及威斯康星卡片分類測驗(WCST)評定抑郁癥患者的注意力、記憶功能、執行功能，結果發現治療后患者的注意力、記憶力及執行功能均較治療前改善，且帕羅西汀和文拉法辛的效果優于阿米替林，但帕羅西汀與文拉法辛的效果無差異［10］。在對伴有輕度認知功能障礙的老年抑郁癥患者進行研究時發現，西酞普蘭(SSRIs)的治療效果優于阿米替林［11］。米氮平屬于NE和特異性5－HT雙重攝取抑制劑(NaSSA)，對伴有睡眠障礙的抑郁癥患者效果較好，可能對前額葉皮層產生積極的影響。在研究中，通過威斯康星卡片分類測驗、N－back任務、連線測驗、Stroop任務對復發抑郁癥患者米氮平治療前后的認知功能進行評定，治療3個月后抑郁癥患者各項測驗的表現明顯優于治療前，治療6個月后幾乎達到正常對照水平［12］。

1.2 神經電生理學 神經電生理學的檢測指標主要是事件相關 電 位 (ERPs)，應 用 較 多 成 分 是 P300［13］、MMN［14］、N400［15］，也被稱為認知事件相關電位成分，是一種間接反映認知功能的檢測技術，尤以P300在藥物治療后與基線水平比較時使用最多。在較早的研究中，應用事件相關電位MMN、P300對情感障礙患者治療前后的認知功能進行比較，結果發現服用嗎氯貝胺治療1w后，MMN波幅成增大改變，嗎氯貝胺治療6w后，P300潛伏期縮短，提示患者的認知功能改善［16］。對首發抑郁癥患者給予西酞普蘭治療，并于治療前、治療后6w、12w、24w分別評定臨床癥狀、認知功能及腦誘發電位P300，結果發現抑郁癥峰潛伏期及波幅與思維阻滯癥狀相關，即P300與復雜的認知活動相關，且治療24w后與阻滯癥狀失去相關性，證明治療后抑郁癥患者的認知功能改善［17］。對首發抑郁癥患者給予鹽酸氟西汀或者文拉法辛緩釋劑治療12w后，按照療效分為痊愈緩解組和癥狀殘留組，并分別正常對照組及治療前基線水平的P300、MMN進行比較，結果顯示首發抑郁癥患者治療后認知電位P300、MMN有明顯改善，但病情緩解患者的P300波幅、MMN波幅、MMN潛伏期尚未恢復到正常水平［18］。

盡管國內外對認知功能的檢測手段不盡相同，但是對經典抗抑郁劑的四環類和單胺氧化酶類以及新型抗抑郁劑改善認知功能的研究結論基本一致，其改善認知功能的療效是肯定的，因此在臨床選擇抗抑郁劑時，需要綜合考慮療效、療程、耐受性以及副反應等諸多因素，選擇最有利于患者的藥物。

2 抗抑郁劑對抑郁癥患者認知功能影響

抗抑郁劑改善抑郁癥患者認知功能的具體機制尚無定論，本文結合國內外現有研究分別從神經生化、神經影像等角度來闡明其可能的機制。

2.1 神經生化學 抑郁癥病因學的重要一點是神經遞質的變化，抑郁癥的發生與去甲腎上腺素(NE)、5－羥色胺(5－HT)、多巴胺(DA)等多種神經遞質及受體的功能紊亂有關。對大鼠腹腔注射氟西汀和利培酮后，進行細胞外神經遞質的測定，單用氟西汀和單用利培酮后，大鼠的多巴胺水平、5－羥色胺水平以及去甲腎上腺素水平均較用藥前提高，表明氟西汀和利培酮可以增加大鼠額葉皮質多巴胺、5－羥色胺和去甲腎上腺素的釋放量，且聯合使用氟西汀和利培酮后，多巴胺、5－羥色胺濃度較單用氟西汀或利培酮升高，去甲腎上腺素濃度較單獨用藥無顯著差異［19］。近年來的研究發現，血清S100B蛋白可能是情感障礙的生物學標志物，通常集中于腦脊液和血清中，并且容易通過血腦屏障，對神經細胞是否具有保護作用取決于其集中部位。抑郁癥患者的血清S100B蛋白濃度高于正常對照組，且S100B的濃度與年齡成正相關，老年抑郁癥患者的血清S100B蛋白濃度較中青年抑郁癥患者要高［20］。而Volker等人的研究發現，S100B的濃度與年齡無相關性，在對抑郁癥患者進行TCAs和SSRIs治療4w后，S100B的濃度與HAMD得分成正相關［21］。σ－1受體通過調節天門冬氨酸受體實現對情緒的調節，并且會影響學習、記憶等認知功能。對晚發抑郁癥患者抗抑郁劑治療前及治療8w后分別測定血清σ－1受體的濃度，治療后σ－1受體的濃度較治療前明顯升高，癥狀較前顯著改善［22］。另有研究發現，腦源性神經營養因子BDNF與抑郁癥認知功能亦存在相關性，抗抑郁治療前，抑郁癥患者存在認知功能受損及BDNF水平下降，治療后認知功能改善，血清BDNF水平顯著提高［23］。

2.2 神經影像學 與抑郁癥患者認知功能障礙有關的腦結構主要有海馬、杏仁核、前額葉皮質、皮質下白質等。海馬體的機能是主管人類近期主要記憶，抑郁癥患者的海馬容量縮小，且通過認知訓練不能改變其容量。Elcombe等人以已經存在部分抑郁或焦慮癥狀的具有認知減退潛在風險的老年人為被試，對其進行為期兩個月的神經心理學教育補救法(NEAR)訓練，應用MRI對其訓練前后海馬體積進行測定，抑郁癥患者在訓練后存在海馬容量下降，決定高風險認知障礙老年人群的海馬容量是與認知儲備、認知功能以及抑郁癥狀有關的整合因素，而非單一因素，因此僅通過增加認知儲備尚未達到增加海馬容量的目的。Tiffany等人通過觀察區域腦血流量發現，青少年抑郁癥患者存在執行網絡、情感網絡和運動網絡的灌注異常，這些區域的異常可能導致認知、情感及精神運動性癥狀的發生［24］。有學者用血氧水平依賴的fMRI對晚發抑郁癥患者左右兩側杏仁核的功能連接進行評估，結果發現杏仁核與右中部枕骨腦回的功能連接減弱，并且這種減弱的功能連接與言語流暢性測驗得分、數字廣度得分成負相關，提示前額腦回的活性下降以及兩側杏仁核不對稱的功能連接可能是晚發抑郁癥患者認知功能障礙的關鍵性標志［25］。Aneta認為抑郁癥和惡劣心境患者主要涉及兩個大腦神經網絡，分別是額頂部神經網絡(FNP)和默認模式神經網絡(DMN)，抑郁癥患者的DMN異常興奮，而FNP的興奮性消失功能異常，FNP異常與抑郁癥狀相關程度更高，前額葉的信息無法傳遞到頂葉，導致認知靈活性、執行功能障礙和持續的思維遲緩［26］。彌散張量成像(DTI)是一種描述大腦結構的新方法，是核磁共振成像(MRI)的特殊形式，在研究抑郁癥認知功能的病理微觀結構上有其優越性，分析指標通常為各向異性程度。劉海燕等人在給予中青年重性抑郁癥患者米氮平、文拉法辛、帕羅西汀治療前后分別進行威斯康星卡片分類測驗和彌散張量成像研究，治療后抑郁組在右額葉下及左胼胝體區白質的各向異性值(FA)較治療前升高，與健康對照組相比，左顳葉下、右扣帶回及右腦島葉區域白質的FA值仍存在一定程度的降低，治療后認知功能明顯改善，腦白質纖維亦有一定程度的恢復［27］。

抑郁癥的認知功能障礙還存在基因機制，關于基因及其編碼調控蛋白的研究很龐雜，本文未列舉闡明。

3 總結

抑郁癥的認知功能障礙一直是抑郁癥研究的熱點之一，本文只是針對抗抑郁劑對抑郁癥患者認知功能的改善作用進行闡述，并未涉及其他類型的精神障礙，且關于其改善作用的具體機制目前尚無定論，有待進一步明確。根據貝克的自我圖式理論，抑郁癥患者存在與自我圖式一致消極信息的注意偏向，忽略與自我圖式相反的積極信息，這一理論在很大程度上解釋了抑郁癥負性情緒的根源。目前國內外對于抑郁癥注意偏向的研究很多，但尚無抗抑郁劑改變抑郁癥患者對負性情緒信息的注意偏向的認知機制研究。闡明抗抑郁劑藥理作用的認知機制，有助于指導臨床選藥，同時可以選擇恰當的認知行為治療，糾正患者的注意偏向，幫助患者早日回歸社會。

［1］楊坤，謝光榮，賀達仁.抑郁癥病因學研究及其哲學思考［J］.臨床心身疾病雜志，2006，12(5):395-398

［2］蘇暉，江開達，徐一峰，等.抑郁癥首次發病患者認知功能的研究［J］.中華精神科雜志，2005，38(3):146-149

［3］熱娜古麗.艾買江，阿迪拉.阿吉，鄒韶紅.維吾爾族抑郁癥患者認知功能研究［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(4):505-506

［4］吳香巍，李清偉，吳文源.抗抑郁劑對認知功能的影響［J］.上海精神醫學，2010，22(2):123-125

［5］劉園園，肖世富.成套神經心理測驗及其分測驗在癡呆中的應用評價［J］.中華臨床醫師雜志，2011，5(8):2335-2338

［6］賈海濤，黃文平，甄莉麗.軀體化障礙患者認知功能與P300的相關性［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(4):500-502

［7］Salama C，Morris M，Armistead L，et al.Depressive and conduct disorder symptoms in youth living with HIV:The independent and interactive roles of coping and neuropsychological functioning［J］.AIDS Care，2013，25(2):160-168

［8］楊春霞，沈維英，杜巧榮，等.首發抑郁癥患者與正常對照認知功能的比較研究［J］.上海精神醫學，2009，21(3):143-146

［9］Zheli Chen，Guanghua Lan，Xinhua Shen，et al.Relationship of changes in cognitive and depressive symptoms during antidepressant treatment of individuals with geriatric depression and their relationship to the APOE epsilon 4 allele［J］.Shanghai Archives of Psyvhiatry，2013，25(2):99-105

［10］陳景濤，張麗，付鳳珍，等.帕羅西汀、文拉法辛、阿米替林對首發抑郁癥認知功能的影響［J］.精神醫學雜志，2011，24(4):263-266

［11］Rosenberg C，Lauritzen L，Brix J，et al.Citalopram vers amitriptyline in elderly depressed patients with or without mild cognitive dysfunction:A danish multicentre trial in general practice［J］.Psychopharmacol Bull，2007，40(1):63-73

［12］Borkowska A，Drozdz W，Ziolkowska － Kochan M，et al.Enhancing effect of mirtazapine on cognitive functions associated with prefrontal cortex in patients with recurrent depression［J］.Neuropsychopharmacol Hung，2007，9(3):131-136

［13］王勇，方貽儒，陳興時，等.難治性抑郁癥認知性P300的實驗研究［J］.上海精神醫學，2008，20(6):333-335

［14］Naismith S L，Mowszowski L，Ward P B，et al.Reduced temporal mismatch negativity in late－life depression:An event－related potential index of cognitive deficit and functional disability［J］.J Affect Disord，2012，138(1-2):71-78

［15］Glakimova，C Passerieux，M Foynard，et al.Behavioral measures and event－related potentials reveal different aspects of sentence processing and comprehension in patients with major depression［J］.Journal of Affective Disorders，2009，113(1-2):188-194

［16］王繼軍，陳興時，張明島，等.失匹配負波與情感性精神障礙臨床相及治療的關系［J］.中華精神科雜志，2000，33(2):104-106

［17］李莉.SSRIs類藥物治療抑郁癥前后的認知電位研究［D］.太原:山西醫科大學，2010

［18］蘇暉，江開達，樓翡瓔，等.首發抑郁癥患者治療前后認知電位P300和失匹性負波的變化［J］.上海交通大學學報:醫學版，2006，26(4):356-358

［19］Kaminska K，Golembiowska K，Roqoz Z.Effect of risperidone on the fluoxetine－induced changes in extracellular dopamine，serotonin and noradrenaline in the rat frontal cortex［J］.Pharmacol Rep，2013，65(5):1144-1151

［20］Schroeter M L，Sacher J，Steiner J，et al.Serum S100B represents a new biomarker for mood disorders［J］.Curr Drug Targets，2013，14(11):1237-1248

［21］Volker Arolta，Marion Petersa，Andreas Erfurtha，et al.S100B and response to treatment in major depression:A pilot study［J］.European Neuropsychopharmacology，2003，13(4):235-239

［22］Hideyuki Shimizu，Minoru Takebayashi，Masayuki Tani，et al.Sigma－1 receptor concentration in plasma of patients with late－life depression:A preliminary study［J］.Neuropsychiatric Disease and Treatment，2013，8:1867-1872

［23］孫喜蓉，瞿正萬，蔡正宜，等.抑郁癥患者認知功能與腦源性神經營養因子相關性研究［J］.中國健康心理學雜志，2012，20(10):1446-1448

［24］Tiffany C Ho，Jing Wu，David D Shin，et al.Altered cerebral perfusion in executive，affective，and motor networks during adolescent depression［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2013，52(10):1076-1091

［25］Yingying Yue，Yonggui Yuan，Zhenghua Hou，et al.Abnormal functional connectivity of amygdala in late－onset depression was associated with cognitive deficits［J］.Plos One，2013，8(9):750-758

［26］Aneta Brzezicka.Integrative deficits in depression and in negative mood states as a result of front－ parietal network dysfunctions［J］.Acta Neurobiol Exp，2013，73(3):313-325

［27］劉海燕，姚志劍，滕皋軍，等.抑郁癥治療前后腦白質彌散張量成像研究［J］.中國心理衛生雜志，2008，22(7):513-517