抑郁模型的研究進展*

李連玲 劉曉麗 袁靖姣 井西學

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。針對抑郁癥而發展的抑郁癥模型的研究成為近期的研究趨勢，通過建立抑郁癥模型，探究抑郁癥的有關因素，包括相關的藥物、抑郁的免疫學變化、心理行為的變化等。目前，抑郁模型主要有環境刺激模型、社會刺激模型、藥物誘導模型、轉基因模型、手術制備模型和產后抑郁模型6大類。

1 環境刺激

1.1 慢性溫和不可預見性應激 該模型是采用多種溫和刺激，每天對大鼠實行一種應激處理，應激的種類有冰水游泳、電擊、日夜顛倒、閃光刺激、噪音、禁食、禁水、潮濕墊料、束縛、水平搖擺、夾尾等，每種刺激形式不連續出現，使其形成溫和的不可預知的應激，以避免動物對同種刺激產生耐受性。一般來說，連續刺激3～4周即可成功建立抑郁模型［1］。該模型的檢測指標有曠場實驗、糖水偏愛、強迫游泳等。該模型的操作程序相對成熟，很好的模擬出抑郁癥的顯著特征，即快感缺失，在藥物初選［2-4］、抑郁神經機制探測［5-6］、心理行為變化［7-10］等方面，是公認的建立動物抑郁癥的穩定模型。在選擇刺激組合時，要注意所選刺激的強度，刺激強度不宜過高。高強度的刺激，容易引起動物焦慮情緒反應，使得抑郁模型的有效性降低［11］。

1.2 強迫游泳 該模型簡稱FST，在一定容積的容器內，加入一定溫度的水，將大鼠緩慢放入，使其游泳5分鐘后取出，擦干身體毛發上的水，即可放入籠內。強迫游泳可作為刺激，也可作為檢測抑郁效果的指標。該模型在藥物初選和針刺［12］的作用效果中有應用。該模型的建立受水深、水溫、大鼠的年齡、種屬品系等因素的影響較大［13］。其局限性在于藥物初選方面的應用，僅對急性治療藥物敏感，對慢性抗抑郁藥的檢測效果不佳。

1.3 懸尾實驗 Laure Bougarel［14］等人用膠布綁住老鼠尾巴末端2厘米處，吊起，使老鼠身體懸于空中6分鐘，觀察記錄懸尾小鼠的掙扎與不動時間，建立抑郁模型。該模型主要用來研究習得性無助和絕望。單純用懸尾實驗建立抑郁模型的應用非常少，此方法操作單一，程序較好掌控，但存在弊端，懸尾刺激對CD1型的大鼠敏感，可以在較短的時間內建成模型，對其他品系的老鼠效果欠佳，其結論的代表性不強。對該模型存在的爭議主要集中在，懸尾時動物的不動，可能是由于絕望導致，也可能是由于疲勞導致，如何準確的界定動物的不動是由于絕望導致還是由于疲勞導致。C E Renard［15］的研究表明，強迫游泳和懸尾實驗中，動物腦中的多種受體功能的改變和神經功能的變化是不一致的，所以，懸尾實驗建立抑郁模型的有效性，還需要進一步的研究。

2 社會刺激

2.1 大鼠孤養模型 該模型將大鼠單籠飼養，正常飲食、飲水和飼養環境。Shannon L Gourley［16］等采用的孤養模型探索利魯唑的藥效。該模型操作簡單易行，但抑郁效果較不明顯，且時間長，一般與慢性應激聯合建立抑郁模型。

2.2 靈長類動物母仔分離模型 Henn［17］等研究表明，有一些靈長目類動物幼崽在母子分離后會出現睡眠障礙和哀鳴等表現。幼仔大腦內的腦神經肽含量降低，易引起情感變化，產生抑郁癥的一些主要癥狀，在隨后的時間中出現身體反應:活動減少、面部悲傷、絕望表情等表現。由于靈長類動物價值非常昂貴，目前的實驗資料較少，模型的有效性還不能得到進一步的證實，該模型只作為部分抗抑郁藥的初篩。

2.3 藥物誘導 該模型通過注射藥物，誘導動物出現抑郁樣行為，從而探測抑郁癥的相關因素。注射的藥物，通過拮抗或者誘導作用，改變機體內某種激素的水平，模擬行為誘導的生物學變化，致使激素水平不平衡而出現抑郁行為。地塞米松［18］和糖皮質激素［19］是常用的誘導劑。

此類模型是通過藥物干預的方式制作，和人類抑郁的實際發病機制還存在一定的差距，且該類模型引起的抑郁癥狀持續時間較短暫、類型單一，所以目前僅用于抗抑郁藥物的初篩，較少單獨使用，該模型的優點是大大縮短了造模的生物環節，從而縮短造模時間。

3 轉基因動物模型

該模型是近年來逐漸發展起來的，通過篩選出有抑郁樣行為的大鼠，進行繁殖，經過幾代篩選和繁殖，則認為該大鼠具有抑郁基因，這樣可培育出具有抑郁基因表達的種屬，該種屬動物不需要給予刺激，本身存在抑郁樣行為，如Wistar Kyoto大鼠、Flinder Resistant Line大鼠［20-21］，是科研中常用的轉基因抑郁模型大鼠，此外還有High DPAT Sensitive(HDS)大鼠、Fawn Hooded(FH)大鼠、Swim Low－active Model(SwLo)大鼠、Tryon Maze Dull(TMD)［22］大鼠。

該模型主要用于藥物初選，但由于不同種屬的大鼠，其對特定的因素敏感，在研究中要根據研究需要，選擇相應的種屬類型，這類模型穩定，但難以獲得。

4 手術制備抑郁模型

4.1 嗅球切除 該模型是通過探針搗毀大鼠嗅球，從而使其抑郁的一種方法。抑郁癥是由于腦內神經遞質功能紊亂及相關腦區功能異常所致的神經精神性疾病，嗅覺系統通過嗅神經與腦直接相連，從而提供了腦與外界的直接相連，這使得通過調節嗅覺通路干預抑郁癥成為可能［23］。

N D Tessa［24］的造模方法為:大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉(50mg/kg)麻醉，固定于腦立體定位儀上，暴露三縫(冠狀縫、矢狀縫、人字縫)二囪(前囪、后囪)，用棉球搽去骨膜。在前囟前8mm正中線兩側2mm，用電動骨鉆鉆2個直徑約2mm的孔，用特制的前端已磨圓的注射器搗毀嗅球并吸取出來，傷口用止血海綿填塞，并用骨蠟封閉鉆開的孔，滴灑青霉素注射液1～2滴，縫合皮膚。I Tasset［25］等對嗅球切除抑郁模型進行研究，表明嗅球切除是制備抑郁模型的有效方法，可進行藥物初選和抑郁癥相關因素研究。陳紅霞［26］在前人的基礎上，對嗅球切除模型進行改進，結合負壓吸引技術，增加了模型的成功率。

嗅球切除制備抑郁模型，需要嚴格的手術過程，對操作者的技術要求較高，需操作者準確找到嗅球位置，并要求準確無誤的損毀，操作不慎或是感染都會導致大鼠的死亡。手術成功之后，則在模型維護方面相對節省人力，且模型較穩定，其表面效度也較高。在藥物初選或中藥方劑的抗抑郁效果研究方面應用廣泛。

4.2 脊髓橫斷損傷 簡稱SCI后抑郁模型，該模型為我國首創，通過損傷脊髓，致使大鼠出現抑郁樣行為。流行病學的調查發現［27］:脊髓損傷截癱患者存在不同程度的抑郁情緒，脊髓損傷的患者中有46%的人在1年之內罹患抑郁癥，所以，脊髓損傷這一因素不能忽視。

劉金鵬［28］的造模方法:1%苯巴比妥鈉溶液腹腔麻醉，以第10胸椎棘突為骨性標志，在約5×5cm范圍內剪毛備皮。將大鼠俯臥位固定于大鼠手術臺上。常規消毒鋪巾。取正中切口切開皮膚，鈍性分離皮下組織和椎旁肌肉，暴露脊柱。切除第9、第10胸椎的棘突和椎板，完全暴露椎管。將一根手術縫合線從脊髓下方橫穿，提起脊髓。在第9、第10胸段脊髓之間用眼科剪完全剪斷脊髓，提出縫合線，驗證脊髓是否完全橫斷。消毒棉球填塞止血，待完全止血后逐層縫合肌肉、皮下組織以及皮膚，制成脊髓完全橫斷模型。

目前尚無其他學者研究此模型方法，其穩定性和應用的可擴展性有待于進一步的驗證。此模型的表面效度較高，結構效度尚不確定。該模型主要應用在總結抑郁神經通路的規律方面。

5 產后抑郁模型

有研究表明［29］，孕期存在一定比例的抑郁和焦慮癥狀，特別是抑郁癥狀的發生尤其突出。該模型是對孕期或孕后哺乳期大鼠進行刺激，產生抑郁核心癥狀，從而研究產后抑郁癥的相關因素。通過注射地塞米松［29］或孕后期給予慢性不溫和可預見性刺激［30］，促使孕期大鼠抑郁，探測母體本身及其子代的行為變化。

該模型的觀察指標除了常規的曠場實驗、糖水偏愛、強迫游泳、焦慮樣的行為外［31-32］，還可用母鼠的母性行為:哺乳期的母鼠對其所生小鼠的舔犢等關愛行為，作為評估指標［33］。

有研究表明［34-36］，對母體應激可導致子代的血壓增高和HPA軸的某些負反饋功能調節障礙，在成年后出現抑郁樣行為表現。產后抑郁大鼠模型對研究產后抑郁癥提供了較為相符的實驗材料，可對親代、子代的相關行為進行客觀的觀察，同時，孕期作為一個特殊時期，對事件較敏感，稍有不慎就會增加實驗對象的死亡率，其對操作人員的要求較高。

當前應用最廣的抑郁模型是經過慢性輕度應激建成的環境應激模型，此模型主要用于藥物初選，同時，社會應激和基因動物抑郁模型也在不斷發展，逐漸應用于研究抑郁狀態下心理行為變化以及探測抑郁的遺傳傾向性。未來，抑郁模型可能會與臨床技術相結合，利用核磁共振、影像學等方面的技術探測抑郁狀態下的腦功能及神經機制。

［1］謝正，李恒芬，劉紀猛.抑郁癥動物模型的評價及認知行為變化［J］.中國健康心理學雜志，2009，17(10):1190-1192

［2］Nigar Yilmaz，Arif Demirdas，Mustafa Yilmaz，et al.Effects of venlafaxine and escitalopram treatments on NMDA receptors in the rat depression model［J］.Membrane Biol，2011，24(2):145-151

［3］Maya First，Irit Gil－ Ad，Michal Taler.The effects of fluoxetine treatment in a chronic mild stress rat model on depression－related behavior，brain neurotrophins and ERK expression［J］.Mol Neurosci，2011，45:246-255

［4］Zheng Lin，Ligen Shi，Jing Lu，et al.Effects of curcumin on glucose metabolism in the brains of rats subjected to chronic unpredictable stress:A18 F － FDG micro － PET study［J］.Complementary and Alternative Medicine，2013，13:202-211

［5］Li Zhang，Liudan Hu，Mingkai Chen，et al.Exogenous interleukin － 6 facilitated the contraction of the colon in a depression rat model［J］.Dig Dis Sci，2013，58:2187-2196

［6］Giovanni Vitale，Valentina Ruggieri，Monica Filaferro，et al.Chronic treatment with the selective NOP receptor antagonist［Nphe1，Arg14，Lys15］N/OFQ－NH2(UFP－101)reverses the behavioural and biochemical effects of unpredictable chronic mild stress in rats［J］.Psychopharma － cology，2009，207:173-189

［7］Wei－ Hua Shao，Song － Hua Fan，Yang Lei，et al.Metabolomic identi?cation of molecular changes associated with stress resilience in the chronic mild stress rat model of depression［J］.Metabolomics，2013，9:433-443

［8］Zhaohui Zhang，Pengge Fei，Junlin Mu，et al.Hippocampal expression of aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2 and neuronal PAS domain protein 4 in a rat model of depression［J］.Neurol Sci，2014，35:277-282

［9］馬穎，盧莉，袁潔.慢性應激對小鼠NPY表達及學習記憶的影響［J］.中國健康心理學雜志，2009，17(9):1126-1128

［10］盧莉，李敏芳，薛朝霞，等.慢性應激對小鼠心理行為及血清IFN－C、IL－4 水平的影響［J］.中國健康心理學雜志，2010，18(8):1013-1014

［11］Willner P.Validity，reliability and utility of the chronic mild stress model of depression:A 10 year review and evaluation［J］.Psychopharmacology，1997，134(4):319-329

［12］曹昺焱，許鐙尹，李瑞.環境應激動物模型在抑郁癥針刺實驗研究中的價值與不足［J］.針灸臨床雜志，2012，28(12):70-74

［13］王幼林，賈元威，謝海棠，等.強迫游泳動物模型的評價［J］，中外醫學研究，2012，10(7):143-145

［14］Laure Bougarel，Guitton，Luc Zimmer，et al.Behaviour of a genetic mouse model of depression in the learned helplessness paradigm［J］.Psychopharmacology，2011，215:595-605

［15］Renard C E，Dailly E，David D J，et al.Monoamine metabolism changes following the mouse forced swimming test but not the tail suspension test［J］.Fundamental ＆Clinical Pharmacology，2003，17(4):449-455

［16］Shannon L，Gourley，Jonathan W，et al.Antidepressant－ like properties of oral riluzole and utility of incentive disengagement models of depression in mice［J］.Psychopharmacology，2012，219:805-814

［17］Henn F A，Vollmayr B.Stress models of depression:Forming genetically vulnerable strains［J］.Neurosci Biobehav Rev，2005，29(5):799-804

［18］Gregus A，Wintink A J，Davis A C，et al.Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression－like behavior in male rats［J］.Behav Brain Res，2005，156(1):105-114

［19］Rosalia Crupi，Emanuela，Mazzon，et al.Hypericum perforatum treatment:Effect on behaviour and neurogenesis in a chronic stress model in mice［J］.Complementary and Alternative Medicine，2011，11:7-17

［20］Vinod K Y，Xie S，Psychoyos D，et al.Dysfunction in fatty acid amide hydrolase is associated with depressive－like behavior in Wistar kyoto rats［J］.PLoS One，2012，7(5):e36743

［21］Mikrouli E，Wortwein G，Soylu R，et al.Increased numbers of orexin/hypocretin neurons in a genetic rat depression model［J］.Neuropeptides，2011，45(6):401-406

［22］秦琴，劉利學.抑郁癥動物模型概述及評價［J］.實驗動物科學，2010，27(1):53-59

［23］王艷梅.香草醛吸嗅改善C57小鼠抑郁樣行為及其機制的探索［D］.合肥:安徽醫科大學，2013

［24］Tessa N D，Yuliya B.Simvastatin improves learning and memory in control but not in the olfactory bulbectomized rats［J］.Psychamacology，2011，216:537-544

［25］Tasset I，Medina F J，Pena J，et al.A factory bulbectomy induced oxidative and cell damage in rat:Protective effect of melatonin［J］.Physiol Res，2010，59(2):105-112

［26］陳紅霞，張黎明，張有志，等.大鼠嗅球切除抑郁癥動物模型的改進與評價［J］.中國藥理學通報，2011，27(3):436-439

［27］林燕春，邱偉婷，鄭醒云，等.心理干預對脊髓損傷截癱抑郁患者生活質量的影響［J］.護理實踐與研究，2011，8(17):6-8

［28］劉金鵬.兩種造模方式致抑郁癥大鼠模型的腦PET研究［D］.北京:軍事醫學科學院，2011

［29］周曉梅，侯桂芝，郭琳，等.488名初產孕婦個性特征與抑郁情緒回歸模型［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(11):1656-1657

［30］萬小研，張婷珍，黃凱凱，等.大鼠產后抑郁癥動物模型的建立和行為學評估［J］.熱帶醫學雜志，2013，13(4):385-389

［31］Brummelte S，Galea L A.Chronic corticosterone during pregnancy and postpartum affects maternal care，cell proliferation and depressive －like behavior in the dam［J］.Horm Behav，2010，58(5):769-779

［32］Pawluski J L，Charlier T D，Fillet M，et al.Chronic fluoxetine treatment and maternal adversity differentially alter neurobehavioral outcomes in the rat dam［J］.Behav Brain Res，2012，228(1):159-168

［33］Zunszain P A，Anacker C，Cattaneo A，et al.Glucocorticoids，cytokines and brain abnormalities in depression［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35(3):722-729

［34］De Vries A.Prenatal dexamethasone exposure induces changes in nonhuman primate offspring cardiometabolic and hypothalamic－pituitary － adrenal axis function［J］.Clin Invest，2007，11(7):1058-1067

［35］Huang Y.Chronic unpredictable stress before pregnancy reduce the expression of brain－derived neurotrophic factor and N－methyl－D－aspartate receptor in hippocampus of offspring rats associated with impairment of memory［J］.Neurochem Res，2010，35:1038-1049

［36］Li H.Behavioral and neurobiological studies on the male progeny of maternal rats exposed to chronic unpredictable stress before pregnancy［J］.Neurosci Lett，2010，46(9):278-282