花色苷在體內的藥理活性及其作用機制研究進展

鄭 韻，董 全，2，*

（1.西南大學食品科學學院，重慶400715；2.西南大學國家食品科學與工程實驗教學示范中心，重慶400715）

花色苷是一類屬于天然植物次級代謝產物的酚類化合物，它賦予果蔬誘人的色彩。縱觀各方面的研究報道，花色苷具有抗氧化、防治癌癥、保護心血管、降血糖、降血脂、保護大腦和神經、抗衰老等多種生物活性[1]。在人體內，花色苷通過腸粘膜吸收進入血液，再經血液循環到達身體各個部位作用于不同的靶器官，同時花色苷也能作為一種外用制劑保護身體免受損傷[2]。高度的安全性和多樣的生物活性使其在天然色素研究領域成為炙手可熱的一員，也因此有可能成為天然藥物的直接來源。但口服花色苷的生理活性一直備受質疑[3]，故本文在近幾年研究成果的基礎上，針對花色苷在體內的藥理作用，對其作用機理進行綜述，并提出其在未來研究中的發展方向。

1 保護心血管

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）[4]是心臟和血管病變引起的一類循環系統疾病。相關的體內研究報告顯示，花色苷具有降血脂、抗高血壓、降低膽固醇、抗炎、抗血小板聚集、抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化、抗氧化應激、調節信號通路等[5-7]多種與CVD相關的藥理活性。

在多項體內實驗中，花色苷能夠明顯提高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量[8]，同時抑制甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高[9]。Yang等[5]認為，花色苷可能是在抗氧化活性基礎上抑制脂質過氧化物的形成，并且通過抑制高血脂癥[10]減緩動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）進程進而發揮保護心血管的作用。花色苷類化合物通過清除自由基和抗氧化作用，能對自由基誘發的生物大分子損傷起到保護作用，維持細胞膜的流動性和蛋白質的構型構象，具有明顯抑制高血脂等CVD的功效[9]。其分子機理在于它抑制了體內自由基產生的3個途徑：其一，與O2-·反應阻止自由基的引發；第二，與金屬離子鰲合阻止·OH生成；第三，與過氧游離基（ROO·）反應削弱脂質過氧化進程[11-12]。有研究者[13]對此表達了不同的觀點，從另一角度闡述了不同的作用機理，提出花色苷能夠改善脂質和糖類代謝異常似乎與酚類物質的代謝產物能夠刺激腸道內酶活性有關。而在一些人體臨床實驗中[14-15]，攝入花色苷后HDL-C升高同時LDL-C降低，可能是由于花色苷抑制了膽固醇酯轉移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）活性。而CETP在最近的研究中被認為是治療AS等CVD的新方向[16]，由此推測這可能是花色苷對抗CVD的又一有效機制。

花色苷能夠減少體內與炎癥相關的標記物質，如C-反應蛋白（CRP）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等[17]，這就表明它可以減少CVD相關炎癥的發生。花色苷被認為能夠產生有效的心血管保護效應，一部分原因就來自于它的抗炎活性，這是目前較為明確的一種作用機制，但大部分相關內容建立在體外實驗[18-19]基礎上，所以花色苷基于抗炎作用對CVD起到保護功效的作用機制還需進行大量的體內實驗研究。

最近有研究顯示單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的激活對心血管疾病產生積極的調節作用[20]，一些新型藥物即是通過激活AMPK發揮治療CVD的作用[21]。花色苷有可能憑借激活AMPK的機制[22]成為治療CVD的天然藥物來源。

2 抗糖尿病及其并發癥

糖尿病（diabetes mellitus）的發病機制十分復雜，同時伴隨著一系列高風險并發癥。近年來的研究已經證明花色苷具有多種抗糖尿病活性，其中主要包括降低血糖、糖尿和糖基化血紅蛋白值（glycated hemoglobin，HbA1c），防止自由基產生，增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗等[23-24]。

控制血糖是目前治療糖尿病的最常見手段，藥物治療的作用方式主要是降低血糖或抑制糖吸收。Rojo等[25]研究馬奇果（Aristotelia chilensis）花色苷防治糖尿病時提出，攝入花色苷后胰島素的分泌增加，使骨骼肌和肝臟中胰島素介導的葡萄糖代謝得以改善，這與某些口服降糖藥通過刺激胰腺β細胞釋放胰島素進而發揮療效相類似[26-27]，但也不能排除存在其他的作用方式。另據報道[21-22]，花色苷能激活AMPK進而調整白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和骨骼肌中葡萄糖轉運蛋白4（Glut4）含量[28]、干預葡萄糖轉運和脂類代謝[29]，顯著抑制肝糖原異生和葡萄糖轉運，可改善高血糖癥狀和胰島素的敏感性，而一些治療Ⅱ型糖尿病的藥物正是通過激活AMPK發揮藥效的[30]。

并發癥是糖尿病致死的重要因素[31]，高血糖介導的氧化應激在糖尿病并發癥中起著至關重要的作用[32]，因此改善氧化應激狀態是預防糖尿病相關病變的重要手段。相關研究表明[33]，花色苷（cyanidin-3-O-β-glucoside）通過干預依賴PKA-CREB信號通路誘導下的谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基（glutamatecysteine ligase catalyticsubunit，GCLC）基因的表達，使糖尿病瘦素受體缺陷型（db/db）小鼠肝臟內的谷胱甘肽（GSH）[34]合成增加，同時由脂質過氧化、中性脂肪粒浸潤和肝脂肪變性引起的氧化應激均有所緩解，說明花色苷通過一種新的抗氧化防御機制抑制過剩的ROS生成，同時具有激活GSH合成的效果，因此有助于預防高血糖引起的肝氧化損壞。雖然胰島素是控制血糖最有效的藥物，但目前有大量的研究發現，它或許是糖尿病視網膜病變（diabetic retionopathy，DR）的高危險因素[35]，因此迫切需要開發胰島素替代藥物或相關的輔助治療藥物，所以無毒副作用的花色苷在此領域的應用值得深入探討。

3 抗癌活性

癌癥已成為威脅人類健康最可怕的殺手[36]。花色苷作為一種天然活性物質，無疑成為天然抗癌活性物質的開發熱點。它的抗癌活性也在動物實驗中得到驗證[37-38]，只是在人體內的具體作用機制尚不十分明確。

一些流行病學研究發現了花色苷對人類胃腸道癌癥風險有預防作用。向氧化偶氮甲烷（AOM）誘導的結腸癌模型大鼠的膳食中添加花色苷后，DNA損傷減少[43]，AOM誘導的畸變隱窩灶有所緩解[39]，可能與抑制細胞增殖和COX-2基因的表達有關。在腸道癌Apcmin模型小鼠的研究中，花色苷提取物能顯著減少腸道癌腫瘤數量[40]，并發現花色苷調節PI3和MAP激酶信號通路，從而影響Akt和ERK蛋白質的表達[41]。黑加侖皮（Ribes nigrum L.）中的花色苷[41]對二乙基亞硝胺（DENA）和苯巴比妥（PB）誘導的肝癌大鼠具有明顯的化學預防作用，Bishayee等在研究中發現，向實驗大鼠膳食中添加花色苷后肝癌大鼠的細胞調亡加速，檢測到在翻譯水平上Bax的表達上調同時下調了Bcl-2的表達。綜合來看，花色苷主要是通過抑制酶活力、調節信號途徑等方式，阻斷致癌作用的啟動、抑制腫瘤細胞分化和增殖、誘導細胞凋亡、減少DNA損傷、抑制DNA加合物形成、抗血管生成等[42-45]對癌癥起到化學預防的作用。但這些理論多是在體外細胞水平的基礎上提出的[46-47]，它們在體內的有效性還需通過大量的實驗進行驗證。同時，與動物體內實驗不同，人體流行病學研究未充分顯示出花色苷的抗癌活性[48-49]，由此看來花色苷對人類癌癥是否具有治療效果還有待進一步研究。

4 神經退行疾病

神經退行性疾病（Neurodegenerative diseases， ND）是一類急性或慢性的神經系統疾病。近年來，花色苷類成分作為天然草本植物的藥物來源，對其表現出廣泛的藥效范圍[50-51]。

神經炎癥是ND重要的病理特征之一[52]，花色苷具有抑制ND中過度的炎癥反應以及前炎癥因子的過度表達的作用。早有研究[53]顯示花色苷通過阻斷c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p53信號途徑減少大鼠腦缺血損傷和與年齡相關的神經功能缺損。Jeong等[54]從黑大豆種皮中分離出的花色苷能夠顯著抑制炎性介質如NO和PGE2，以及促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素1β（IL-1β）。這些發現均說明，花色苷在治療伴隨有小膠質細胞活化的炎癥和神經退化癥具有很大的潛力。

氧化應激導致ROS和自由基水平過高，也是引起ND的重要因素。最近的研究[55-56]顯示花色苷幫助清除大腦內過剩的自由基，通過抗氧化作用有效改善氧化應激狀態下實驗對象的認知功能。Sasaki等[57]研究發現，紫甘薯花色苷通過調節與神經可塑性相關和與能量代謝相關的蛋白質的表達，增強了保護神經的抗氧化效力，最終發揮改善SAMP8小鼠學習記憶能力的作用，并且這個結論在另一項抑制回避實驗[58]中得到了驗證。

此外，內質網應激（Endoplasmic reticulum，ER）引起的ND是近年來研究的熱點內容[59]。花色苷具有雌激素活性，可通過加強雌激素受體α（estrogen receptorα，ERα）介導的線粒體生物合成信號，抑制小鼠海馬體內內質網應激通路，削弱軟骨藻酸引起的認知缺陷[60]。花色苷在此領域的研究鮮見報道，具有很大的發揮空間。

5 結論

花色苷類化合物不僅是優質的天然色素物質，其廣泛的藥理活性也備受關注。近年來，隨著人們對食品安全性和保健性的重視，花色苷對人體的健康益處不斷被挖掘出來，在防治多種疾病方面呈現出活躍的生物活性。與藥物治療不同，花色苷使疾病的生理指標維持在應有的正常水平上，而不只是針對單獨的生理指標使其無限制的降低，這種優勢使花色苷的藥理作用比化學藥物治療更具意義。盡管如此，花色苷類物質在人體內的吸收代謝與生物活性的綜合研究還很欠缺，并且花色苷類化合物種類繁多，其結構和生物活性也存在差異，因此應用于臨床治療仍為時尚早。人體是一個復雜的生化反應器，綜合考量花色苷進入人體后的復雜變化以及各個環節的聯系，對花色苷的藥理活性是具有實際指導意義的。因此，結合不同來源、不同結構的花色苷類物質，針對其在人體內的代謝、吸收和有效成分作為整體進行研究，將成為此領域的研究重點。

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