非洛地平聯(lián)合美托洛爾對比單用非洛地平治療高血壓的療效與安全性的Meta分析Δ

李 玲，宋 夏，胡漢昆，楊夢歌，劉 萍，劉薇芝，黎明麗（1.武漢大學(xué)醫(yī)院，武漢 40071；.武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，武漢 40071；.武漢大學(xué)中南醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 4007）

非洛地平是一種二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥，美托洛爾屬于無部分激動活性的β1受體阻滯藥，兩藥均為《中國高血壓防治指南2010》[1]中推薦的第一線降壓藥物，療效肯定。大量臨床研究已經(jīng)證實了非洛地平和美托洛爾單獨使用的降壓效果[2-4]。亦有很多研究報道了二者聯(lián)合使用的降壓效果。但目前尚無研究對二者聯(lián)合使用對比單用非洛地平治療高血壓的療效與安全性進行系統(tǒng)評價。因此，本研究采用Meta分析的方法對非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的療效與安全性進行系統(tǒng)評價，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入對象為符合世界衛(wèi)生組織（WHO）“高血壓診斷標準”的原發(fā)性高血壓患者，即安靜狀態(tài)下收縮壓（SBP）≥140mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），或 舒 張 壓（DBP）≥90mm Hg。年齡、性別、國籍、隨訪時間不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予非洛地平和美托洛爾聯(lián)合治療，對照組患者僅給予非洛地平治療。

1.1.4 結(jié)局指標 療效指標為①降壓總有效率。不良事件根據(jù)患者癥狀、體征和實驗室檢查判定，包括試驗所記錄的所有不良反應(yīng)以及所有退出和失訪的事件（②頭痛、③頭暈、④惡心、⑤踝關(guān)節(jié)腫脹、⑥面部潮紅、⑦心悸、⑧發(fā)汗、⑨食欲不振）。

1.2 排除標準

（1）對照組患者單獨給予美托洛爾或其他治療方法；（2）非RCT；（3）短篇、綜述和摘要；（4）患者為繼發(fā)性高血壓。（5）患者有嚴重心腦血管疾病、嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，或有肝、腎功能障礙和糖尿病。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、EMBase、Medline（OVID），檢索年限均為建庫起至2013年11月。中文檢索詞為“非洛地平”“非氯地平”“波依定”“美托洛爾”“美多洛爾”“倍他樂克”“美多心安”；英文檢索詞為“felodipine”“plendil”“betocloc”“metoprolol”“metoprolol tartrate”。所有檢索均采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并輔以手工檢索。

1.4 文獻篩選和資料提取

兩位研究者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，獲得以下信息：試驗的基本情況、納入人群/例數(shù)、隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪情況等。對同一試驗發(fā)表的不同報道，根據(jù)研究內(nèi)容納入所需的相關(guān)文獻，如為重復(fù)報道，只納入最新或最全面的研究。

1.5 質(zhì)量評價

由兩名獨立的研究者按修改后的Jadad評分標準對納入研究進行評分，項目包括隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪退出情況。總分7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用q檢驗，檢驗水準設(shè)為α＝0.10，對無異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%）的研究采用固定效應(yīng)模型分析；對有異質(zhì)性（P＜0.10，70%＞I2＞50%）的研究采用隨機效應(yīng)模型分析；若I2≥70%，僅采用一般性描述分析。分類變量采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。必要時進行穩(wěn)定性分析和發(fā)表偏倚分析。若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則只對其進行描述性分析。

1.7 發(fā)表偏倚分析

以單項研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集的臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

通過檢索、篩選共納入18項RCT[5-22]，合計2059例患者。其中，15項研究以分類變量比較了試驗組與對照組患者降壓的總有效率[5-19]；另外3項研究則描述了試驗組與對照組患者的平均血壓降幅，由于沒有提供標準差數(shù)據(jù)，只能進行描述性分析[20-22]。13項研究描述了兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[5-14，20-22]。所有納入研究均報道基線情況一致，對照組與試驗組患者具有可比性。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的研究中只有2項報道了隨機方法[21-22]，其余均自稱采用隨機分組，但均未詳細描述具體的隨機方法；1項研究報道采用了不透光信封隱藏分配[21]，其余均未說明是否采用分配隱藏；1項研究采用了單盲法[5]，3項研究采用了雙盲法[20-22]，其余均未說明盲法；僅3項研究描述了退出的原因[20-22]，其余均未說明。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Outcome indicator of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 15項研究報道了總有效率[5-19]，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝5.35，95%CI（3.90，7.34），P＜0.000]。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 11項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[5-7，9-11，13，14，20-22]，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.69，95%CI（0.48，0.98），P＝0.04]。譚榮俊[8]、陶智虎[12]的研究提供的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與納入的其他研究有顯著異質(zhì)性，若合并分析，則I2＞50%，因此未將這兩項研究與其他研究合并分析。而這2項研究間無異質(zhì)性（P＝0.74，I2＝0），因此將二者單獨列為一個亞組采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.12，95%CI（0.06，0.23），P＜0.000]。

圖2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the mcidence of ADR in 2groups

2.4 發(fā)表偏倚

采用Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件，以降壓有效率的OR值為橫坐標，OR對數(shù)值標準誤SE（log[OR]）為縱坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖3。可見，圖形基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖3 兩組患者降壓有效率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of effective rate of lowering blood presscore in 2groups

3 討論

本次系統(tǒng)評價納入的文獻質(zhì)量普遍不高。大多存在報道結(jié)果不足、隨機方法描述不清楚、病例選擇不規(guī)范、未使用分配隱藏等問題。按照Jadad評分量表，評價為4分及4分以上的高質(zhì)量文獻只有3篇[20-22]，其余均是1～3分的低質(zhì)量文獻[5-19]。這在一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的Meta分析強度和研究結(jié)論的外推性。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的總有效率顯著高于單獨使用非洛地平，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而且Wetzchewald D等3項研究[20-22]結(jié)果顯示，試驗組患者的血壓平均降幅顯著大于對照組，但是由于這3項研究并未提供可供統(tǒng)計學(xué)計算的數(shù)據(jù)，所以沒有納入總有效率的Meta分析。上述結(jié)果提示，在高血壓治療中，非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓降壓效果更好。安全性方面，由于不良反應(yīng)類型差異較大，本研究進行了兩個亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓安全性較好。

非洛地平和美托洛爾均為目前推薦的第一線降壓藥物，療效肯定且副作用小。非洛地平對血管有高度選擇性，通過阻滯鈣離子通道，使心血管壁細胞內(nèi)鈣濃度下降后而干擾周圍血管的興奮-收縮耦聯(lián)，使血管平滑肌松弛，外周阻力下降而降低血壓。美托洛爾通過阻滯中樞神經(jīng)β1受體，使興奮性神經(jīng)元活性降低，導(dǎo)致外周交感神經(jīng)張力降低而降低血壓；還能抑制腎素釋放，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）作用減弱，通過抑制心臟β1受體使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，從而達到降血壓的目的。由于兩藥的降壓機制不同，故可以在不同環(huán)節(jié)阻斷高血壓的不良病理生理過程，發(fā)揮協(xié)同降壓作用；并且前者可以減少后者升高外周血管阻力的副作用，后者又可對抗前者所致的心率加快，二者聯(lián)合使用，不僅提升了治療效果，而且減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的療效與安全性均好于單用非洛地平。由于納入的研究質(zhì)量差異較大，此結(jié)論有待高質(zhì)量的RCT進一步驗證。

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19（8）：701.

[2]沈友權(quán).非洛地平治療老年原發(fā)性高血壓療效觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2002，23（1）：92.

[3]周健，馬立輝，馬家驥.非洛地平治療高血壓180例療效分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5（8）：735.

[4]Poole-Wilson PA，Swedberg K，Cleland JG，et al.Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical out?comes in patients with chronic heart failure in the Carve?dilol Or Metoprolol European Trial（COMET）：ran?domised controlled trial[J].Lancet，2003，362（9337）：7.

[5]韓曉東.倍他樂克聯(lián)用非洛地平治療老年頑固性高血壓的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（1）：42.

[6]嚴炳存，石延科，李明光.非洛地平緩釋片聯(lián)合美托洛爾緩釋片治療中青年高血壓病有效性的臨床評價[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2012，18（18）：2706.

[7]何保倫.非洛地平緩釋片與美托洛爾治療高血壓伴左心功能不全[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26（11）：1707.

[8]譚榮俊.非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的臨床價值分析[J].臨床研究，2013（24）：126.

[9]張峰.非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓患者療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，31（22）：96.

[10]高俊苓.非洛地平與美托洛爾聯(lián)合治療高血壓療效觀察[J].江西醫(yī)藥，2011，46（4）：348.

[11]格日樂托雅.高血壓應(yīng)用美托洛爾與非洛地平治療的臨床價值分析[J].綜合醫(yī)學(xué)，2013（6）：380.

[12]陶智虎.美托洛爾聯(lián)合非洛地平片對高血壓患者血漿內(nèi)皮素含量及療效的影響[J].放射免疫學(xué)雜志，2011，24（3）：256.

[13]于守華.非洛地平單用及與美托洛爾合用治療輕中度高血壓的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2007，2（36）：150.

[14]李建國.非洛地平合用美托洛爾治療高血壓病臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，3（2）：179.

[15]成迎暉.非洛地平緩釋片聯(lián)合美托洛爾治療原發(fā)性高血壓療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2011，22（9）：28.

[16]王家恩.非洛地平與倍他樂克聯(lián)合用藥治療老年高血壓65例的療效觀察[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2010，3（9）：871.

[17]胡萍.非洛地平片聯(lián)合美托洛爾片治療老年原發(fā)性高血壓臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2013，25（4）：232.

[18]王素梅.高血壓應(yīng)用美托洛爾與非洛地平治療的臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（22）：592.

[19]李桂強.小劑量非洛地平及美托洛爾治療中老年原發(fā)性高血壓的臨床觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2012，19（15）：2322.

[20]Wetzchewald D，Klaus D，GaraninG，et al.Regres?sion of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive treatment-a comparison between felo?dipine and the combination of felodipine and metoprolol[J].J Intern Med，1992，231（3）：303.

[21]Frishman WH，Hainer JW，Sugg J，et al.A factorial study of combination hypertension treatment with meto?prolol succinate extended releaseand felodipine extended release results of the Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial（M-FACT）[J].Am J Hypertens，2006，19（4）：388.

[22]Dahl?f B，Hosie J.Antihypertensive efficacy and tolera?bility of a fixed combination of metoprolol and felodip?ine in comparison with the individual substances in monotherapy[J].J Cardiovasc pharmacol，1990，16（6）：910.