某院萬古霉素臨床應用情況調查與用藥合理性評估Δ

張 楠，夏文斌，陸紅柳，李桃園，趙懷全，甄健存#（.北京市垂楊柳醫院，北京 000；.北京積水潭醫院，北京 00035）

萬古霉素是東方鏈球菌產生的糖肽類抗菌藥物，對多種革蘭陽性菌（G+菌）有殺菌活性，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等[1]。伴隨耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染病例的增多，萬古霉素應用日趨廣泛，然而近年來耐萬古霉素腸球菌（VRE）不斷出現，耐藥水平也迅速上升[2]，萬古霉素應用前景令人堪憂。2011年，衛生部《抗菌藥物分級管理目錄（試行）》中將萬古霉素列為“特殊使用級”抗菌藥物，提出應進一步加強該類藥物的臨床應用管理，確保用藥安全、有效、經濟。本研究回顧性調查某院328份使用萬古霉素的住院病歷，對藥品使用及病原學檢查情況進行匯總統計，并對其用藥合理性進行評估，以為促進萬古霉素合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫院信息系統（HIS），回顧性抽取某院2011年6月－2014年5月期間使用萬古霉素的全部328份住院病歷，作為研究資料。

1.2 研究方法

1.2.1 評估標準的建立 在醫院抗菌藥物合理應用專家小組的指導下，參照《北京市醫療機構處方專項點評指南（試行）》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、藥品說明書等資料，制定萬古霉素臨床應用合理性評估標準。

1.2.2 評價指標的選擇 （1）使用情況評價指標：用藥頻度（DDDs）和藥物利用指數（DUI）。DDDs＝總用藥量/限定日劑量（DDD），DDDs值越大，反映臨床對該藥的選擇傾向性越大，即藥物應用越廣泛。DUI＝DDDs/實際用藥天數，若DUI＞1.0，則說明臨床實際使用日劑量大于DDD，存在藥物濫用傾向；DUI接近1.0，說明臨床實際使用日劑量接近DDD，表明用藥合理[3]。（2）病原學檢查情況評價指標：微生物送檢率、按照藥敏試驗結果選擇用藥率和病原菌檢出情況。其中，按藥敏試驗結果選擇用藥的判定依據為：萬古霉素對該菌的最小抑菌濃度（MIC）≤2mg/L，且該菌對甲氧西林耐藥。（3）萬古霉素使用合理性評價指標：包括藥物選擇適宜性、用法用量適宜性、溶媒使用適宜性、聯合用藥適宜性、用藥療程適宜性5個方面。

1.2.3 統計學方法 采用Microsoft Excel軟件建立數據庫，記錄患者性別、年齡、臨床科室、病原學檢查情況、用法用量、療程、聯合用藥、不適宜問題描述及類別，對各項數據進行統計分析。

2 結果

2.1 使用萬古霉素的患者基本情況

該院2011年6月－2014年5月期間使用萬古霉素的患者共328例，其中男性192例（58.5%），女性136例（41.5%）；平均年齡（69±15）歲，其中年齡最大的94歲，最小的9d，且60歲以上的老年患者為271例，占82.6%。

2.2 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況

對328例使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況進行統計，結果見表1。

表1 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況Tab 1 Distribution of patients treated with vancomycin in clinical departments

2.3 萬古霉素臨床應用情況

328例住院患者萬古霉素用藥總量為5185.0g，經計算DDDs為2592.5，DUI為0.89。

對使用萬古霉素病例的給藥劑量、用藥療程、給藥途徑、臨床療效及不良反應情況進行分類統計，結果見表2。

表2 萬古霉素臨床應用情況分類統計Tab 2 Classification of clinical use of vancomycin

2.4 病原學檢查情況

328例使用萬古霉素的病例中，有311例進行了微生物送檢，微生物送檢率為94.8%；195例按照藥敏試驗結果選擇用藥，占59.5%。

對311例微生物送檢樣本所分離檢測到的主要病原菌（G+菌）情況進行分類統計，結果見表3。

表3 311例微生物送檢樣本所分離檢測到的主要病原菌（G+菌）情況Tab 3 The main pathogenic bacteria（G+bacteria）isolated from 311 microbial inspection sample

2.5 萬古霉素使用合理性評估結果

對328例病例的萬古霉素使用合理性進行評估，共發現45例用藥不適宜病例，相關問題詳見表4。

表4 萬古霉素使用不適宜問題分類統計Tab 4 Classification of inappropriate use of vancomycin

2.6 典型問題分析

2.6.1 藥物選擇不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數的比例為8.9%。對于甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）引起的感染應優先選擇抗葡萄球菌青霉素類或第一代頭孢菌素類藥物，不應首選萬古霉素（僅在β-內酰胺類藥物過敏或治療無效的情況下可以選擇）[4]。在所調查的病例中，萬古霉素用于治療MSS感染的共有6例，其中2例由于β-內酰胺類藥物過敏而選擇萬古霉素，是合理的；其他4例無特殊原因首選萬古霉素，用藥起點過高，屬于藥物選擇不適宜。

2.6.2 用法用量不適宜 該類問題發生率最高，占用藥不適宜問題總數的46.7%。主要是高齡患者未按照內生肌酐清除率（Ccr）個體化減少給藥劑量，造成劑量過大，可能造成患者腎功能損害。對于高齡患者，尤其腎功能不全者，臨床必須根據患者性別、年齡、體質量、血肌酐計算Ccr，按照相關指南中規定的Ccr對應的劑量給藥。

2.6.3 溶媒使用不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數的33.3%。主要表現為溶媒體積過小，如1g萬古霉素溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，造成萬古霉素濃度過高。萬古霉素靜脈滴注的推薦配制濃度應≤0.5%，即1g萬古霉素應至少溶于200ml溶媒之中，濃度過高可能引起靜脈炎或紅頸綜合征[5]。

2.6.4 聯合用藥不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數的6.7%。主要表現為對于高齡患者萬古霉素與依替米星聯合使用（3例），且未調整劑量給藥。兩藥均具有腎毒性及耳毒性，有研究表明，合用氨基糖苷類藥物比單用萬古霉素發生腎毒性的風險高6.7倍[6]，同時亦會增加聽力損害的風險。如需聯合抗革蘭陰性菌藥物，建議聯合第三代頭孢菌素類或喹諾酮類藥物。

2.6.5 用藥療程不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數的4.4%。根據美國感染病學會MRSA感染臨床實踐指南，將肺部感染應用萬古霉素超過21d、血流感染應用萬古霉素超過6周或不足2周的給藥方案判定為用藥療程不適宜，而萬古霉素療程過長也是造成腎損害的危險因素之一[7]。所調查的病例中有2例MRSA引起的肺部感染萬古霉素用藥療程分別為30d及32d，其中1例患者在用藥期間曾出現了血肌酐的異常升高。

3 討論

該院使用萬古霉素的住院患者以老年患者為主（82.6%），其中75歲以上高齡患者占42.0%。老年患者常合并糖尿病、高血壓、腦血管病等慢性疾病，導致免疫機能降低、代謝紊亂、營養攝入不足，對耐藥菌的易感性增加，同時住院時間長、廣譜抗菌藥物的廣泛應用以及各種有創操作如氣管插管、留置導尿管、血管內導管等醫源性因素更增加了老年患者醫院MRSA等耐藥菌感染的機會[8]。由于萬古霉素具有腎毒性，老年患者應用萬古霉素更應注重個體化給藥，根據CCr動態調整給藥劑量，并加強用藥期間的腎功能監測。

該院住院患者萬古霉素主要用于下呼吸道感染，占86.1%，臨床診斷以細菌性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性發作、慢性支氣管炎急性發作為主，以呼吸內科、ICU使用最多；其他包括泌尿系統感染、血液系統感染、骨組織感染、皮膚及軟組織感染。給藥途徑以靜脈滴注為主（95.4%），也包括口服（2.7%）和局部給藥（1.9%），其中口服給藥主要用于治療假膜性腸炎；局部給藥主要為骨水泥給藥，關節置換術后深部感染是骨科嚴重并發癥，且陽性球菌感染率較高，以適量萬古霉素摻入骨水泥中用于治療骨組織感染是合理的[9]。另外，有2例新生兒使用萬古霉素的病例，分別為MRSE引起的敗血癥和MRSA引起的肺部感染，年齡分別為9d和21d，臨床藥師參與了臨床治療方案的制訂和評估，并進行全程的藥學監護，按照藥品說明書及相關指南[10]，根據患兒體質量計算調整給藥劑量，用藥期間密切監測腎功能及聽力情況，最終取得了較好的抗感染治療效果，2例患兒均痊愈出院。

臨床應以微生物檢查結果為依據，并通過藥敏試驗選擇用藥。該院于2011年7月開始實施“特殊使用級抗菌藥物審批制度”，萬古霉素納入特殊使用級抗菌藥物管理，要求臨床可以取得微生物標本的情況下必須進行送檢，否則無法獲得審批通過，嚴格的制度干預使萬古霉素的微生物送檢率達到94.8%，按藥敏試驗結果選擇用藥的比例為59.5%。臨床通常希望盡早地經驗性應用萬古霉素，以提高感染治愈率，但經驗性應用的準確率十分有限，因此在經驗性用藥之前，應及時進行病原學檢查和藥敏試驗。在未確定病原菌前，可經驗使用，一旦病原菌明確，應立刻針對病因及藥敏試驗結果再次評價抗菌藥物給藥方案的適宜性。此外，微生物室應指導臨床留取合格標本，并采用細菌培養聯合涂片檢查的方法，以提高細菌培養結果的準確性[11]。

從病原學檢查結果看，該院使用萬古霉素患者以MRSA感染為主（44.7%），MRSE、MRSH分別占4.8%和2.6%。應特別注意的是，較長的用藥療程情況下應防范萬古霉素耐藥菌的出現。在使用萬古霉素病例中，有2例VRE，分別在接受萬古霉素治療的第21天和第30天出現，之后均更換對VRE敏感的利奈唑胺治療，效果顯著。如微生物培養檢出耐甲氧西林葡萄球菌，或較長時間使用萬古霉素，特別是入住ICU且存在有創機械通氣或放置引流管等侵入性操作的高齡患者，尤其是萬古霉素治療效果不佳時，應警惕萬古霉素中敏/耐藥金黃色葡萄球菌（VISA/VRSA）及VRE的產生[12]。

總體來看，該院萬古霉素的臨床使用在劑量方面不存在過度使用現象。2011年6月－2014年5月期間萬古霉素的DUI小于1，總體平均日劑量為1.78g，低于DDD（2g）。其主要原因在于給藥劑量的個體化調整，臨床使用萬古霉素須考慮患者腎功能情況，通常按照Ccr計算給藥劑量，老年患者中腎功能減退者居多，這些患者均需減量使用，導致實際使用平均日劑量低于DDD。

值得注意的是，該院萬古霉素的使用仍存在不適宜問題。統計結果表明，萬古霉素不合理使用率為13.7%，其中以用法用量及溶媒使用不適宜為主。原因主要在于兩方面：首先，少數臨床醫師萬古霉素合理使用的相關知識不足，缺乏對其藥動學、藥品不良反應的了解，缺少個體化劑量調整的意識，故藥師可針對性地進行合理用藥培訓、制作簡明扼要的“醫生用藥須知”，以幫助臨床提高合理用藥知識水平；另一方面，部分醫師存在不合理的用藥習慣，缺乏安全用藥意識，常依據自身臨床經驗用藥，對萬古霉素劑量、配制濃度等方面存在誤區，故藥師進行一對一的醫師隨訪是十分必要的，此措施有助于提高醫師對藥品不良反應及用藥安全的正確認識。

對于老年人、新生兒及腎功能減退者在應用萬古霉素類藥物時，建議進行治療藥物監測（TDM）。萬古霉素治療指數窄、腎毒性強、患者的個體反應差異大，測定其血藥濃度，結合藥動學原理制訂個體化給藥方案是提高用藥安全性和有效性的重要途徑之一，對于特殊病理、生理狀況患者更有必要。由于該院未開展萬古霉素的TDM工作，尚無進行血藥濃度監測的案例。對于萬古霉素TDM工作的普及和宣傳力度還有待加強。

萬古霉素的處方點評與干預工作是長期持續性的，需要醫務部門的支持，以及藥學、臨床、檢驗等多學科的協作。萬古霉素作為MRSA感染的最后防線，嚴格的保護性使用勢在必行?？傊t院藥學部門應持續做好萬古霉素應用監測及合理性評估工作；臨床醫師應強化微生物送檢、按照藥敏試驗選擇用藥以及萬古霉素TDM的意識，提升合理用藥知識水平；檢驗部門應設法提高微生物檢測的準確性；同時，運用制度干預與技術干預相結合的干預策略，一方面由醫務部門建立和實施萬古霉素臨床使用的審批管理制度，另一方面由藥學部門對臨床不合理使用進行針對性的用藥指導，多方共同努力以抵御細菌耐藥，促進萬古霉素的合理使用。

[1]S.C.斯威曼.馬丁代爾藥物大典：原著第37版[M].李大魁，金有豫，湯光，等，譯.北京：化學工業出版社，2014：339-340.

[2]張姝，莫非，黃志卓，等.腸球菌屬耐藥基因檢測及耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志，2012，22（3）：457.

[3]閆慶松，楊悅.藥物利用研究在基本藥物制度實施中的應用[J].中國藥房，2010，21（4）：319.

[4]桑福德.熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改希旱?2版[M].范宏偉，呂瑋，吳東，等，譯.北京：中國協和醫科大學出版社，2012：69.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2011：737.

[6]Rybak MJ，Lomaestro BM，Rotschafer JC，et al.Vanco?mycin therapeutic guidelines：a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America，the American Society of Health-System Phar?macists，and the Society of Infectious Diseases Pharma?cists[J].Clin Infect Dis，2009，49（3）：325.

[7]劉治軍，胡欣.萬古霉素治療藥物監測和臨床應用相關指南解讀[J].藥品評價，2011，8（8）：19.

[8]黃瓊華.住院患者醫院感染調查與控制措施[J].中華醫院感染學雜志，2009，19（21）：2830.

[9]蔡蕓，陳超，郭代紅，等.我院萬古霉素和利奈唑胺臨床應用分析[J].中國藥師，2011，14（9）：1325.

[10]Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococ?cus Aureus Infections in Adults and Children：Executive Summary[J].Clinical Infectious Diseases，2011，52（3）：285.

[11]韓日新.148例痰標本細菌培養結合涂片檢查的臨床分析[J].檢驗醫學與臨床，2010，7（20）：2303.

[12]馮喆，李有信.耐萬古霉素腸球菌感染的臨床分析[J].中華醫院感染學雜志，2006，16（4）：449.