棘白菌素類對比非棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率的系統(tǒng)評價

曾穎，關(guān)焯梅，黃婷婷（.廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣州50080；.廣東藥學(xué)院，廣州50080）

目前，臨床上治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的主要藥物有兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑、三唑類藥物、棘白菌素類藥物（米卡芬凈、卡泊芬凈、阿尼芬凈）。然而，近年來出現(xiàn)了對三唑類藥物和兩性霉素B耐藥的真菌菌株，并且有增長趨勢。三唑類藥物抗真菌譜相對較窄，頻繁應(yīng)用可導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)，非白念珠菌如克柔念珠菌和光滑念珠菌對其不敏感，且其具有肝臟毒性；兩性霉素B的腎毒性和輸注相關(guān)性毒性，亦限制了它的臨床使用。棘白菌素類藥物作為一類新型抗真菌藥，具有選擇性高、毒性低、對念珠菌敏感等優(yōu)點[1-2]。近來不斷有研究比較棘白菌素類藥物與非棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率，結(jié)果表明，對于治療嚴重念珠菌感染的最佳策略仍存在爭議[3]。因此，本研究對棘白菌素類藥物與非棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的療效進行Meta分析，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 臨床確診的患有侵襲性念珠菌感染或念珠菌血癥，具有全身性念珠菌感染臨床表現(xiàn)，在之前的4d內(nèi)身體或血液無菌部位有1處或多處念珠菌培養(yǎng)陽性的患者。年齡＞1歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用棘白菌素類藥物（米卡芬凈、卡泊芬凈、阿尼芬凈）進行治療，對照組采用非棘白菌素類藥物（兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑、三唑類藥物）進行治療。

1.1.4 結(jié)局指標 以意向性治療（Intention-to-treat，ITT）的侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率。

排除：（1）非RCT；（2）只在口咽部、食道、尿液、痰液或支氣管肺泡灌洗標本或留置導(dǎo)管樣品中發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)陽性的患者；（3）在之前1周接受≥3d的系統(tǒng)性抗菌藥物治療，特別是中性粒細胞減少的患者；（4）有臨床意義的肝疾病，氨基轉(zhuǎn)移酶聚集超過正常范圍10倍、膽紅素聚集超過正常范圍5倍的患者；（5）不以棘白菌素類藥物與非棘白菌素類藥物為對比的試驗研究；（6）未提供準確、有效的統(tǒng)計數(shù)據(jù)的研究。

1.2 資料來源

計算機檢索Medline、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2007年1月－2013年12月。中文檢索詞：“米卡芬凈”“卡泊芬凈”“阿尼芬凈”“侵襲性念珠菌感染”“念珠菌血癥”“隨機對照試驗”等；英文檢索詞：“micafungin”“caspofungin”“anidulafungin”“echinocandins”“candidemia”“invasive candidosis”“randomized controlled trial（RCT）”。并用康健外文數(shù)據(jù)庫檢索輔助獲取全文。同時，根據(jù)以上文獻的參考文獻進行擴大檢索。

1.3 文獻質(zhì)量評價方法與數(shù)據(jù)提取

根據(jù)隨機方法是否正確、是否進行分配隱藏及隱藏方法是否正確運用、有無失訪或退出、是否采用盲法對納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評價。采用Jadad法（又稱Jadad量表或牛津評分系統(tǒng)，是獨立評價臨床試驗方法學(xué)質(zhì)量的工具）對各獨立研究進行評分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。對符合標準的高質(zhì)量文獻進行全文閱讀并提取相關(guān)的資料（用統(tǒng)一設(shè)計的表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表時間、患者年齡、干預(yù)措施、療程、樣本量等）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件Rev Man 4.2進行統(tǒng)計學(xué)分析。計算關(guān)于棘白菌素類藥物與非棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率的比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若異質(zhì)性q檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05且I2≤50%），選用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析。用倒漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚，如果倒漏斗圖不對稱或不完整，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

依據(jù)上述檢索策略和納入與排除標準進行檢索，最終納入7項研究，合計2112例患者。納入研究具有全球性特點，分布于歐洲、美洲、非洲、亞洲。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 The basic information of included studies

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究均為RCT，其中有2項報道了隨機分配的具體方法[6，10]，3項報道了分配隱藏方，5項報道了盲法[4，6-9]，4項報道了失訪與退出[5，8-10]。7項研究得分均為4分，為高質(zhì)量研究。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Methodological quality evaluation of including study

2.3 ITT分析結(jié)果

納入的7項研究都是針對侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率進行比較，結(jié)果詳見表3。

2.4 Meta分析結(jié)果

表3 侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥治愈率的ITT分析Tab 3 Intentional analysis of cure rate of invasive candida in?fection and candidemia

圖1 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of cure rate of 2groups

7項研究均報道了治愈率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝51.8%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治愈率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.34，95%CI（1.11，1.62），P＝0.002]，提示采用棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的療效顯著優(yōu)于非棘白菌素類藥物。

2.5 敏感性分析

去除權(quán)重最低和最高的文獻研究結(jié)果及改變效應(yīng)模型，重新進行Meta分析，結(jié)果詳見表4。

表4 治愈率的敏感性分析結(jié)果Tab 4 Results of sensitivity analysis of cure rate

由表4可知，以侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥治愈率為評價指標，無論去除最低、最高權(quán)重還是改變效應(yīng)模型，所得結(jié)果與原結(jié)果比較均無顯著性差異，故認為其敏感性好，本研究的合并結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.6 偏倚性分析

使用Rev Man 4.2統(tǒng)計軟件處理后的倒漏斗圖可對納入研究的文獻進行偏倚性分析，詳見圖2。可見，圖形圍繞中心線兩側(cè)不完全對稱，說明入選的文獻間存在偏倚性，對合并效應(yīng)量有一定影響。

2.7 安全性

納入研究不僅比較了試驗組與對照組對疾病的治愈率，也比較了各自所產(chǎn)生的與藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)。原始文獻顯示，棘白菌素類藥物除了氨基轉(zhuǎn)移酶升高這一不良反應(yīng)的發(fā)生率高于兩性霉素B及其脂質(zhì)體外，其他的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于兩性霉素B及其脂質(zhì)體，尤其是與輸注相關(guān)的毒性反應(yīng)及導(dǎo)致背部疼痛的發(fā)生率，兩性霉素B顯著偏高。Reboli AC等[6]研究報道，氟康唑組中各種導(dǎo)致治療失敗的不良反應(yīng)發(fā)生率都高于阿尼芬凈組。

3 討論

3.1 療效分析

本研究將原始文獻的療效定義為侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率，對納入研究的ITT分析結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示，侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥治愈率的OR值為1.34。該OR值說明與對照組比較，治療組療效更好，即棘白菌素類藥物（米卡芬凈、卡泊芬凈、阿尼芬凈）與非棘白菌素類藥物（三唑類藥物、兩性霉素B及其脂質(zhì)體）相比，能提高侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率。然而在Queiroz-Telles F等[7]的研究中，對照組兩性霉素B脂質(zhì)體的治愈率比米卡芬凈高，原因可能是該研究的試驗人群都是兒科患者。有資料顯示，侵襲性念珠菌感染在兒童中的發(fā)病率較高，而侵襲性念珠菌對棘白菌素類藥物介于敏感與耐藥之間，敏感性不如其他類藥物強，故針對兒童的侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥，棘白菌素類藥物的抗真菌活性可能低于非棘白菌素類藥物。但是，Mohamed WA等[10]針對新生兒的研究結(jié)果又表明，棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的效果比非棘白菌素類藥物好。故對于兒童侵襲性念珠菌病的治療還有待深入研究。

3.2 統(tǒng)計學(xué)分析

本次Meta分析納入的各研究間同質(zhì)性較好，其原因包括納入研究患者的基線狀況、調(diào)查者對療效的判斷標準、藥物用量等一致性較好。本次研究采用Rev Man 4.2軟件處理后的倒漏斗圖進行偏倚性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)倒漏斗圖不對稱，說明入選的文獻存在發(fā)表偏倚，最主要的原因可能是陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難。

3.3 不足之處

本研究存在的不足之處是：（1）入選的原始文獻較少，只有7篇，故入選的樣本數(shù)也較少，對研究結(jié)果的可靠性造成一定的影響。（2）收集文獻只是局限在中文和英文，而沒有涉及其他的語種，故導(dǎo)致入選的文獻數(shù)較少，對研究的全面性分析有一定影響。（3）在進行治愈率的Meta分析時，存在評價時間和評價人群差異。DiNubile MJ等[4]研究的平均療程為10d，其余的都是約2周后評價治愈率；Queiroz-Telles F等[7]主要是針對兒科患者，Mohamed WA等[10]主要針對新生兒，其余的文獻都是針對成人。（4）本次Meta分析只是針對治療后的侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率，對于藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、成本-效果比等內(nèi)容沒有進行全面評價。

綜上所述，用棘白菌素類藥物治療侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的治愈率好于非棘白菌素類藥物，但仍需開展多中心、前瞻性、隨機雙盲、設(shè)計良好的RCT，同時結(jié)合費用-效益分析，使將來的系統(tǒng)評價更有證可循，為臨床提供更有意義的證據(jù)。

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